Genetische factoren in het ontstaan van ongewenste effecten

Er is meer en meer aandacht voor de rol van genetische factoren in het ontstaan van ongewenste effecten. De genen waarvan men op dit ogenblik weet dat ze kunnen geassocieerd zijn aan het ontstaan van ongewenste effecten, worden onderverdeeld in volgende groepen: (1) genen die coderen voor enzymen die tussenkomen in de afbraak van geneesmiddelen, (2) genen die coderen voor transporteiwitten en (3) genen die coderen voor humane leukocytenantigenen (HLA’s) [ N Engl J Med 2008; 359: 856-8 ].

• In verband met de genen die coderen voor enzymen die tussenkomen in de afbraak van geneesmiddelen, is het genetische polymorfisme ter hoogte van CYP2D6 een bekend voorbeeld. Personen bij wie het gen dat codeert voor CYP2D6 inactief of afwezig is ("poor metabolizers"), breken geneesmiddelen die substraat zijn voor dit enzym (bv. bepaalde anti-aritmica en anti-epileptica, zie tabel in Inleiding van het Repertorium) trager af dan "extensive metabolizers", met mogelijk verhoogde plasmaspiegels en toxiciteit [zie Folia augustus 2003 ]. Varianten in de genen die coderen voor de CYPiso- enzymen betrokken in het metabolisme van clopidogrel en warfarine, kunnen verantwoordelijk zijn voor een veranderde gevoeligheid voor deze antitrombotica.
• In verband met de genen die coderen voor transporteiwitten, suggereren recente gegevens dat varianten in het SLCO1B1-gen, een gen dat codeert voor een organische aniontransporter, zouden geassocieerd zijn aan een hoger risico van spiertoxiciteit door simvastatine , althans de milde en reversibele vormen ervan [ N Engl J Med 2008; 359: 789-99 ]. Of deze varianten ook een rol spelen in het ontstaan van rhabdomyolyse, de zeldzame, maar ernstige vorm van spiertoxiciteit door statines, is niet bekend.
• In verband met de HLA’s is er recent aandacht voor volgende reacties.
  • Voor abacavir (Ziagen®), een nucleoside reverse-transcriptaseremmer gebruikt bij HIVinfectie, blijken overgevoeligheidsreacties veel frequenter te zijn bij patiënten die drager zijn van het HLA-B5701-allel dan bij patiënten die geen drager zijn: frequentie van ongeveer 60% versus ongeveer 4%. Dragerschap wordt in de West-Europese bevolking geschat op 5 à 7 %. Deze reacties, die zeer ernstig kunnen zijn, worden gekenmerkt door koorts, huiderupties, gastro-intestinale stoornissen en/of respiratoire problemen. In de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) van Ziagen® wordt aanbevolen om, vooraleer een behandeling te starten, de aanwezigheid van het HLA-B5701-allel na te gaan. Enkel wanneer er geen andere therapeutische opties zijn, mag bij patiënten die drager zijn van dit allel, een behandeling met abacavir worden gestart. Dit gebeurt uiteraard mits nauwgezette opvolging voor toxiciteit. [Info o.a. via www.fda.gov/ cder/drug/InfoSheets/HCP/abacavirHCP.htm ].
  • Voor carbamazepine blijken Stevens-Johnson syndroom en Lyell-syndroom frequenter op te treden bij patiënten die drager zijn van het HLA-B1502-allel dan bij patiënten die geen drager zijn: frequentie van 1 à 10 per 1.000 versus 1 à 6 per 10.000. Dragerschap komt enkel voor bij personen van Aziatische oorsprong. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) raadt aan om de aanwezigheid van het HLAB1502- allel na te gaan bij patiënten van Aziatische oorsprong bij wie behandeling met carbamazepine overwogen wordt [ www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ carbamazepineHCP.htm ]. In de SKP van de specialiteiten in België wordt deze aanbeveling niet vermeld (situatie op 15/01/09).