Actualiteiten
Nieuwe formule van Euthyrox® beschikbaar vanaf 1 juni 2019: welke categorieën van patiënten moeten worden opgevolgd? 26 april 2019
laatste update: 5 november 2019
Levothyroxine heeft een nauwe therapeutisch-toxische marge en behoort daarom tot de categorie “NO SWITCH”. Het aantonen van een “gemiddelde” bio-equivalentie tussen de oude en de nieuwe formule volstaat niet om geringe individuele schommelingen in plasmaconcentratie die soms toch tot klachten kunnen leiden, uit te sluiten. Het overschakelen naar de nieuwe formule van levothyroxine (Euthyrox®) vraagt aandacht en een strikte follow-up is voor alle patiënten te overwegen. Bij optreden van symptomen na overschakeling dient in ieder geval gedacht te worden aan de mogelijkheid dat dit veroorzaakt werd door de switch.
Een nieuwe formule van Euthyrox® (levothyroxine), stabieler en lactosevrij, zal binnenkort beschikbaar zijn. Het MRA-materiaal1 dat door de firma wordt verdeeld en goedgekeurd is door het FAGG, raadt systematisch een controle van de TSH-spiegels aan bij bepaalde patiënten:
  • 6 tot 8 weken na overschakelen naar de nieuwe formule bij
    • patiënten met schildklierkanker
    • patiënten met hart- en vaatziekten (hartfalen of coronaire insufficiëntie en/of ritmestoornissen)
    • kinderen
    • ouderen
    • elke persoon bij wie op ogenblik dat de behandeling werd gestart, moeilijk een therapeutisch evenwicht werd bereikt.
  • 4 weken na het overschakelen naar de nieuwe formule bij zwangere vrouwen. 
De dosis en het tijdstip van inname moeten niet a priori worden gewijzigd. Het is belangrijk om niet terug over te schakelen naar de oude formule na het starten van de nieuwe formule.

Advies van het BCFI. Een “gemiddelde” bio-equivalentie volstaat niet om uitwisselbaarheid tussen de oude en de nieuwe formule van levothyroxine te garanderen. Voorzichtigheidshalve zou het goed zou zijn te overwegen om de aanbeveling voor TSH-controle uit te breiden tot alle patiënten die betrokken zijn bij de switch. Wanneer na overschakeling symptomen optreden die kunnen wijzen op hypo- of hyperthyreoïdie, moet in ieder geval gedacht worden aan de mogelijkheid dat dit veroorzaakt werd door de switch.

Vanaf 1 juni zal er een nieuwe formule van Euthyrox® (levothyroxine van de firma Merck) beschikbaar zijn; de oude formule zal op diezelfde datum verdwijnen. Het doel van deze formulewijziging is om een betere stabiliteit van het actieve bestanddeel gedurende de ganse houdbaarheidsperiode van het geneesmiddel te verzekeren. Lactose, een hulpstof met erkende werking, werd eveneens verwijderd (vervangen door mannitol). In biologische-beschikbaarheidsstudies werd bio-equivalentie (men spreekt van “gemiddelde” bio-equivalentie, zie verder) tussen de oude en de nieuwe formule aangetoond.

Historiek in Frankrijk
In Frankrijk heeft in 2017 het overschakelen naar de nieuwe formule van ditzelfde geneesmiddel geleid tot een uitzonderlijk aantal meldingen van ongewenste effecten. Nochtans bevestigde een enquête in opdracht van het Franse Geneesmiddelenagentschap Agence nationale pour la sécurité de la chaîne alimentaire (ANSM)2, het a priori verwachte risicoprofiel (in termen van de aard en de ernst van de ongewenste effecten). Verstoringen van de schildklierbalans bij overschakelen naar de nieuwe formule werden aangetoond, maar niet systematisch. Het rapport concludeert dan ook dat een goede communicatie naar patiënten en zorgverleners belangrijk is, en stelt voor om speciale aandacht te besteden aan de verschillende categorieën van risicopatiënten om zo de kans van een uitzonderlijk aantal meldingen van ongewenste effecten in de toekomst tot een minimum te beperken. Ook werd een mediagerelateerd versterkend effect als oorzaak van de vele meldingen vermeld.

Deze enquête bevestigde dat er mogelijk verstoringen van de schildklierbalans waren bij overschakelen naar de nieuwe formule, maar deze waren zeldzaam: in het rapport is sprake van meldingen van ongewenste effecten bij 0,59% van alle patiënten die waren blootgesteld aan de nieuwe formule. Ernstige ongewenste effecten, mogelijk toe te schrijven aan de nieuwe formule, bleven uitzonderlijk. Daarenboven was het profiel van ongewenste effecten vergelijkbaar tussen de oude en de nieuwe formule, zonder evidentie van nieuwe ongewenste effecten te wijten aan de nieuwe formule. Van de geëvalueerde patiënten bij wie de TSH-waarden voor en na de wijziging van de formule beschikbaar waren, had 2/3 normale TSH-waarden, 23% hadden hypothyreoïdie en 10% hyperthyreoïdie. Het onverwachte aantal meldingen zou deels kunnen te wijten zijn aan een versterkend effect van het meldingsportaal en van de sociale media.

De krant Le Monde kwam onlangs terug op deze gebeurtenissen3 en vermeldt een opiniestuk, geschreven door een biostatisticus4 die betreurt dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) zich tevreden stelt met het aanbevelen van “gemiddelde” bio-equivalentiestudies (zie verder), uitgevoerd bij een gezonde populatie, en dat de nationale gezondheidsinstanties tevreden zijn met de resultaten van deze studies. In het kader van  wijziging van een geneesmiddelenformule (verplichte SWITCH), vooral van geneesmiddelen met een nauwe therapeutisch-toxische marge, zouden volgens sommige auteurs zoals Concordet et al.4, clinici moeten kunnen beschikken over “individuele” bio-equivalentiestudies. Volgens deze auteurs garanderen bio-equivalentiestudies voor geneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische marge niet voor elk individu dat dit zogenaamde “bio-equivalent”-product toegediend krijgt, een stabiele individuele concentratie, zonder risico van effecten te wijten aan concentratieschommelingen. Concordet et al.4 analyseerden de gegevens van de bio-equivalentiestudie die door de ANSM beschikbaar werden gesteld. Ze tonen dat bij meer dan de helft van de geteste proefpersonen de levothyroxine-plasmaconcentraties zich buiten de vooraf gedefinieerde bioequivalentiedrempels bevinden, wat wijst op een patiënt/formule-interactie: dat individuele patiënten verschillend reageren op veranderingen in de formulering (andere hulpstoffen) van een geneesmiddel. Ze suggereren een mogelijke osmotische invloed van mannitol, een stof die gekozen werd als vervanging van lactose in deze nieuwe formule.

  • Een “gemiddelde” bio-equivalentiestudie garandeert dat de biologische beschikbaarheid van de twee producten equivalent is in termen van farmacokinetische parameters (Cmax en AUC). Dit type studies wordt bijvoorbeeld gebruikt om na te gaan of een generisch geneesmiddel voldoende gelijkwaardig is met de oorspronkelijke molecule. Bio-equivalentie is bewezen wanneer de “gemiddelde” biologische beschikbaarheid (het gemiddelde van de gemeten farmacokinetische parameters) van de twee producten vergelijkbaar is en de verhouding van deze gemiddelden binnen de vooraf gedefinieerde marges blijft. Deze marges zijn nauwer wanneer de therapeutisch-toxische marge van de molecule nauw is [zie ook Repertorium hoofdstuk 6.5. en Folia februari 2010]. Bio-equivalentie betekent in principe klinische equivalentie, maar voor geneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische marge kunnen kleine schommelingen bij sommige personen toch soms maken dat er voor hen toch geen equivalente klinische werkzaamheid is. Inderdaad, ook wanneer de interindividuele variabiliteit beperkt blijft tot de vooraf gedefinieerde marges (ook als deze nauw zijn), kan de intra-individuele variabiliteit toch voldoende groot zijn om klachten bij de patiënt te veroorzaken.
  • Analyse van de gegevens uit de “gemiddelde” bio-equivalentiestudie, die beschikbaar zijn op de ANSM-website, toont dat de intra-individuele variatie in de gemeten farmacokinetische parameters bij meer dan de helft van de patiënten buiten de vooraf gedefinieerde marges ligt.
  • Het is bekend dat het tijdstip van inname en het gebruik van andere geneesmiddelen of voedingsmiddelen, het effect van levothyroxine beïnvloeden (inname ’s morgens, nuchter en zonder andere medicatie, 30 minuten voor de maaltijd is om die reden aanbevolen). Mannitol is een osmotische hulpstof die de resorptie van thyroxine eventueel kan beïnvloeden.

Besluit van het BCFI
We hebben al eerder de aandacht gevestigd op het feit dat de omschakeling (switch) tussen twee producten met nauwe therapeutisch-toxische marge (waaronder levothyroxine), ook al zijn ze bio-equivalent, meer voorzichtigheid vereist [zie Folia juli 2014].
In verband met de verplichte switch naar een nieuwe formulering van de specialiteit Euthyrox® en in het licht van de publicatie van Concordet4 en de gebeurtenissen die zich in Frankrijk hebben voorgedaan, is het BCFI van mening dat een nog systematischer controle dan in het RMA wordt voorgesteld, misschien voorzichtig zou zijn. Het BCFI is van mening dat een TSH-controle zou kunnen overwogen worden bij alle patiënten die betrokken zijn bij de switch, of dat op er zijn minst bij optreden van symptomen wijzend op hypo- of hyperthyreoïdie, steeds gedacht wordt aan de mogelijkheid dat deze veroorzaakt werden door de switch.

Specifieke bronnen

1 RMA materiaal omtrent de nieuwe formule van Euthyrox® (levothyroxine) tabletten: contrôle van patiënten die overschakelen tussen tabletten. Via https://www.fagg.be/sites/default/files/content/RMA/E/Euthyrox/euthyrox_hcp_nl.pdf​
2 1.ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé). Point d’actualité sur le Levothyrox et les autres médicaments à base de lévothyroxine - Communiqué (11/10/2017)
https://ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Point-d-actualite-sur-le-Levothyrox-et-les-autres-medicaments-a-base-de-levothyroxine-Communique/(language)/fre-FR
3 Le Monde. Levothyrox: l’exigence de la transparence. https://www.lemonde.fr/idees/article/2019/04/05/levothyrox-l-exigence-de-la-transparence_5446160_3232.html
4 Concordet D,  Gandia P, Montastruc JL, et al.  Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clin Pharmacokinet 2019. https://doi.org/10.1007/s40262-019-00747-3