▼: geneesmiddelen onder aanvullende monitoring, waarvoor het melden van ongewenste effecten aan het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking wordt aangemoedigd (o.a. geneesmiddelen met een nieuw actief bestanddeel, biologische geneesmiddelen).

 Nieuwigheden in de eerste lijn

chlooramfenicol oogdruppels (Chloramphénicol® Théa)

drospirenon (Slinda® )

• Drospirenon is een progestageen afgeleid van spironolacton, dat al gecommercialiseerd is in combinatie met ethinylestradiol als oestroprogestageen voor anticonceptie. Het wordt nu voorgesteld als progestageen voor anticonceptie in monopreparaat. Drospirenon wordt aangeboden volgens een 24 + 4-schema (24 actieve tabletten en 4 placebo's), in te nemen zonder onderbreking tussen de strips. Dit schema verschilt van het schema dat tot op heden is voorgesteld voor progestagenen die worden gebruikt als anticonceptie (ook gebruik zonder onderbreking, maar met 28 actieve tabletten).

Werkzaamheid

• Drospirenon is geëvalueerd in studies zonder controlegroep of in vergelijking met desogestrel en heeft daarin een Pearl-index behaald tussen 0,73 en 2,9. De Pearl-index komt overeen met het aantal zwangerschappen per 100 vrouwen die een jaar lang een anticonceptivum gebruiken. Hij bedraagt ongeveer 0,3 voor orale vormen (gegroepeerde gegevens voor oestroprogestagene associaties en progestagenen alleen uit systematische reviews).1,2

  - Twee Europese multicentrische studies bij 2000 vrouwen, één met één arm en de andere versus desogestrel, rapporteerden gegroepeerde Pearl-indexen (vergeten pillen + falen van de methode) op 0,73 voor drospirenon en 0,52 voor desogestrel. De percentages van stopzetting van de behandeling in deze 2 studies waren 28% en 20%, wat vergelijkbaar is met eerdere gegevens voor progestagenen in monotherapie.1,3,4
  - Een Amerikaanse multicentrische studie met één arm bij 915 vrouwen jonger dan 35 jaar die geen borstvoeding gaven, rapporteerde een Pearl-index van 2,9 (95% BI; 1,5 tot 5,1), wat hoger is dan de gebruikelijke Pearl-indexen van orale methodes. De studie-uitval was zeer hoog: 65%, waarvan 17% door ongewenste effecten en 40% door verlies van follow-up met ongekende oorzaak.5
  - In een kleine studie bij 130 vrouwen bleef de ovulatie onderdrukt ondanks geplande onderbrekingen tijdens de cyclus (op dag 3, 6, 11 en 22 van de cyclus).1,3

Veiligheid

• De contra-indicaties van drospirenon zijn: actieve veneuze trombo-embolie, leverinsufficiëntie, acute of ernstige nierinsufficiëntie , maligniteiten gevoelig aan geslachtshormonen, onverklaarde vaginale bloedingen.

• De meest voorkomende ongewenste effecten (1-10%) zijn: verandering van libido, stemmingsschommelingen, hoofdpijn, gastro-intestinale stoornissen, acne, gevoelige borsten, menometrorragie en menstruatiestoornissen, dysmenorroe, gewichtstoename.

• Het risico op spotting en doorbraakbloedingen bij progestageen-monotherapie is bekend, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling, en zou ongeveer 25% van de vrouwen ertoe aanzetten de behandeling te stoppen.

• Een studie vergeleek de bloedingen bij drospirenon versus desogestrel, en concludeerde dat drospirenon om deze reden resulteerde in minder bloedingsdagen en minder vroegtijdige stopzetting van de behandeling (3,3% vs. 6,6%). In deze studie werden de 2 progestagenen toegediend volgens een continu schema van 24 + 4. De geplande bloedingsdagen (bij inname van de 4 placebo's) en de ongeplande bloedingsdagen (bij inname van de actieve tabletten) waren minder talrijk bij drospirenon dan bij desogestrel. Aangezien het gebruikte schema voor desogestrel in deze studie niet het aanbevolen schema is (continu gebruik van 28 actieve tabletten), is het niet mogelijk om conclusies te trekken over de mogelijke superioriteit van drospirenon op het vlak van bloedingen.5

• Het trombo-embolisch risico bij oestroprogestagenen is bekend en is het grootst bij progestagenen van de derde generatie (desogestrel en gestodeen), evenals bij drospirenon en cyproteron (zie ook Folia januari 2013). Dit risico lijkt niet aanwezig te zijn voor progestagenen die alleen worden gebruikt. De onderzoeksgegevens over het trombo-embolisch risico voor drospirenon in monotherapie zijn geruststellend.

  - Onderzoeksgegevens over meer dan 20 000 cycli met drospirenon in monotherapie hebben geen veneuze of arteriële trombo-embolische events, longembolie, infarct of CVA gemeld. 15% van de vrouwen in de 2 Europese studies en 37% in de Amerikaanse studie hadden minstens één risicofactor voor veneuze thrombo-embolie.3

• De werkzaamheid van drospirenon kan verminderen bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren. Een niet-hormonale methode moet voorgesteld worden tot 28 dagen na stopzetting van de behandeling met een CYP3A4-inductor. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inhibitoren kan het risico op hyperkaliëmie verhogen (zie Tabel Ic. in Inl.6.3.).

• Drospirenon moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen.1,3,6

Dosering 1 tablet per dag volgens een schema van 24 + 4 (24 actieve tabletten en 4 placebo’s).

Kostprijs 33,94 € voor 3 maanden, niet terugbetaald op 1 mei 2020.
 

ertugliflozine (Steglatro®,▼ ), ertugliflozine + metformine (Segluromet®,▼ ), ertugliflozine + sitagliptine (Steglujan®,▼ )

De combinatie ertugliflozine + sitagliptine is de eerste specialiteit die een SGLT2-inhibitor combineert met een inhibitor van het dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), die verantwoordelijk is voor de inactivatie van de incretinehormonen.

Indicatie volgens de SKP
Ertugliflozine is geïndiceerd bij volwassenen met type 2-diabetes, als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging, ter verbetering van de glykemische controle:

• Als monopreparaat: in monotherapie als het gebruik van metformine ongeschikt wordt geacht, of als aanvulling op andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes,

• Vaste associatie met metformine bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met metformine alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes,

• Vaste associatie in combinatie met sitagliptine als metformine en/of een hypoglykemiërende sulfamide en een van afzonderlijke bestanddelen van Steglujan®onvoldoende glykemiecontrole geven.

Werkzaamheid

• De werkzaamheid van ertugliflozine is onderzocht in 7 studies versus placebo of een actieve comparator met in totaal 4863 patiënten met type 2-diabetes, en met als belangrijkste eindpunt de variaties in HbA1c-gehalte na een behandeling van 6 maanden of 1 jaar.

• Deze studies tonen een daling van het HbA1c-gehalte met verschillen variërend van -0,7% tot -1,2% tussen ertugliflozine (alleen of in combinatie) en placebo, een daling van de systolische bloeddruk met gemiddelde verschillen tussen ertugliflozine en vergelijkingsgroepen (placebo of glimepiride) variërend van -1,7 mmHg tot -4,5 mmHg, en een statistisch significante gewichtsvermindering van -1,6 kg tot -2,2 kg voor ertugliflozine (alleen of in combinatie) versus placebo. (Zie "meer info" voor de details van die studies).

• Tot op heden is niet aangetoond dat ertugliflozine voordelen heeft op klinische eindpunten op langere termijn, zoals vermindering van cardiovasculaire events, in tegenstelling tot wat is gemeld voor bepaalde andere gliflozinen (zie Folia november 2015, februari 2017, augustus 2017 en oktober 2017).9 De cardiovasculaire werkzaamheid en veiligheid van ertugliflozine bij patiënten met type 2-diabetes worden momenteel geëvalueerd in de VERTIS-CV studie.10 De plaatsbepaling van gliflozinen bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico is onlangs herzien in de nieuwe aanbevelingen voor diabetesbehandeling (zie Folia mei 2019).

• De werkzaamheid van ertugliflozine is lager bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en is waarschijnlijk afwezig bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie: het gebruik ervan wordt niet aanbevolen bij deze patiënten. Er zijn argumenten dat bepaalde gliflozinen een nefroprotectief effect hebben (zie Folia oktober 2019).11 Tot op heden zijn er geen klinische studies met ertugliflozine gepubliceerd met renale eindpunten.

• Een netwerk-meta-analyse toonde een vergelijkbare werkzaamheid op HbA1c voor ertugliflozine, canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine. Directe vergelijkende studies ontbreken.

Veiligheid

• De ongewenste effecten, contra-indicaties, voorzorgen bij gebruik en interacties van ertuglifozine zijn die van gliflozinen (hoofdstuk 5.1.8). (Zie ook die voor metformine (hoofdstuk 5.1.10.) en sitagliptine (hoofdstuk 5.1.10) voor de respectievelijke combinaties.)

• De meest voorkomende ongewenste effecten (≥ 1/10) met ertugliflozine zijn genitale schimmelinfecties. Uitscheiding van glucose via de urine kan gepaard gaan met een verhoogd risico op urineweginfecties. De incidentie van urineweginfecties is niet significant hoger met ertugliflozine dan met placebo.

• Zoals met andere gliflozinen, zijn zeldzame gevallen (1/1000) van levensbedreigende diabetische ketoacidose gemeld met ertugliflozine, soms met een atypisch klinisch beeld. Voor de start van een behandeling moeten patiënten moeten beoordeeld worden op risicofactoren (lage bèta-celfunctiereserve, voorgeschiedenis van pancreatitis, koolhydraatarm dieet, uitdroging, verlaagde insulinedoses of verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute medische aandoening, een medische ingreep of overmatig alcoholgebruik).

• In een lopende klinische studie waarin ertugliflozine werd toegevoegd aan de bestaande behandeling bij patiënten met type 2-diabetes met een voorgeschiedenis van vastgestelde hart- en vaatziekte, werd een ongeveer 1,2 tot 1,6-voudige stijging waargenomen van het aantal gevallen van amputatie van de onderste ledematen bij patiënten die behandeld werden met ertugliflozine. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft veiligheidsvoorschriften gepubliceerd over het mogelijke verhoogde risico op amputatie bij patiënten behandeld met ertugliflozine.12 Gevallen van amputatie van de onderste ledematen zijn ook waargenomen in langdurige klinische studies met canagliflozine.13 Het is niet bekend of dit een klasse-effect is.

• Beoordeling van de nierfunctie wordt aanbevolen vóór het starten van de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen. Starten met dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie  . De behandeling met ertugliflozine dient te worden stopgezet wanneer de eGFR aanhoudend minder is dan 45 mL/min/1,73 m² of de CrCL aanhoudend minder is dan 45 mL/min.

• Ertugliflozine mag niet gebruikt worden bij patiënten met type 1-diabetes, zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.14-16

Dosering
Ertugliflozine: aanbevolen startdosering: 1 tablet van 5 mg eenmaal per dag, kan verhoogd worden naar 1 tablet van 15 mg eenmaal per dag.
Ertugliflozine + metformine: tabletten van ertugliflozine 2.5 mg /metformine 1 g en van ertugliflozine 7.5 mg /metformine 1 g zijn verkrijgbaar. De aanbevolen dosering is tweemaal 1 tablet per dag, zodat de aanbevolen maximumdosis van 3 g metformine per dag niet overschreden wordt.
Ertugliflozine + sitagliptine: startdosering van 1 tablet per dag van ertugliflozine 5 mg/sitagliptine 100 mg, kan verhoogd worden naar 1 tablet per dag van ertugliflozine 15 mg /sitagliptine 100 mg.


Kostprijs
Ertugliflozine en ertugliflozine + metformine: 46 € per maand, terugbetaald in a !, vergelijkbaar met dapagliflozine en empagliflozine.
Ertugliflozine + sitagliptine: 78 € per maand, terugbetaald in a !

 Schrappingen en langdurige onbeschikbaarheden (>1 jaar)

algeldraat (Maglid®)

De specialiteit op basis van algeldraat (Maglid®, hoofdstuk 3.1.2.), gebruikt als antacidum, is niet meer beschikbaar. Er zijn geen specialiteiten meer op basis van algeldraat, maar andere antacida zijn beschikbaar (zie hoofdstuk 3.1.2.).
 

busereline (Suprefact®)

Busereline (Suprefact®, hoofdstuk 5.3.6.1.) een gonadoreline-analoog voor nasale toediening, is uit de markt genomen. Er bestaat geen specialiteit meer op basis van busereline, noch een specialiteit in de vorm van een neusspray voor deze klasse geneesmiddelen. Andere gonadoreline-analogen in injecteerbare vorm of s.c. implantaat zijn op de Belgische markt verkrijgbaar voor dezelfde indicaties: ovariële stimulatie ter voorbereiding op IVF en endometriose en baarmoederfibromen.
 

meloxicam als injectie (Mobic® sol. inj. i.m.)

Meloxicam voor injectie (Mobic ® sol. inj. i.m. 15 mg/1.5ml, hoofstuk 9.1.1.4.) is uit de markt genomen. Er bestaat geen specialiteit meer op basis van meloxicam in ampullen. Andere niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) zijn nog steeds beschikbaar voor injectie. Parenterale toediening van NSAID's heeft slechts een beperkte plaats (bijvoorbeeld bij postoperatieve pijnbestrijding en nierkoliek). Met deze toedieningsweg worden de ernstige gastro-intestinale ongewenste effecten niet vermeden.
 

tolcapon (Tasmar®)

Sinds mei is er op de Belgische markt geen specialiteit meer op basis van tolcapon (Tasmar®, hoofdstuk 10.6.3.), een inhibitor van het catechol-O-methyltransferase (COMT), die het metabolisme van levodopa vertraagt. Wanneer een COMT-inhibitor geïndiceerd is bij de ziekte van Parkinson, blijft entacapon beschikbaar. Tolcapon was geen eerstekeuzemiddel, maar was voorbehouden voor patiënten bij wie entacapon niet doeltreffend is of niet wordt verdragen, zonder dat het superioriteit heeft aangetoond vergeleken met entacapon (Folia juni 2006).
 

vaccin tegen Haemophilus influenzae type b (Act Hib®)

Het monovalente vaccin met een capsulair polysacharide van Haemophilus influenzae type b (Hib)( Act Hib®, hoofdstuk 12.1.2.4.) is niet meer beschikbaar. Er bestaat geen monovalent vaccin meer, wel een gecombineerd vaccin met Hib (zie hoofdstuk 12.1.3.7. hexavalent vaccin), wat problematisch is als er contra-indicaties zijn voor andere componenten van het hexavalente vaccin.
Het zal mogelijk zijn om Act Hib® vanuit het buitenland te importeren (zie Folia september 2013, Voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen die in België niet beschikbaar zijn), maar in dat geval zal het voor de patiënt veel duurder zijn en is er geen terugbetaling voorzien. Vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type b maakt deel uit van het basisvaccinatieschema bij zuigelingen (met hexavalent vaccin, zie Tabel 12a.) en wordt aanbevolen voor de preventie van invasieve infecties door Haemophilus influenzae type b, vooral meningitis en epiglottitis. Na de leeftijd van 2 jaar wordt vaccinatie tegen Hib alleen aanbevolen bij immuundeficiëntie, vooral bij kinderen en volwassenen met asplenie (anatomisch of functioneel). Een rappel met het monovalente Hib vaccin wordt aanbevolen als ze niet eerder zijn gevaccineerd.
 

Andere wijzigingen

denosumab (Prolia®)

Sinds april 2020 wordt de specialiteit Prolia® (hoofdstuk 9.5.5.)  terugbetaald (categorie b, hoofdstuk IV,  ) voor mannelijke patiënten met osteoporose en hoog fractuurrisico.
Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam gebruikt voor de behandeling van osteoporose. Studies bij 242 mannen met osteoporose hebben aangetoond dat denosumab de botmineraaldichtheid (BMD) verhoogt. De behandeling werd geassocieerd met minstens 1000 mg calcium en minstens 800 IE vitamine D per dag. De werkzaamheid voor wat betreft fractuurrisico, de belangrijke klinische parameter, werd niet geëvalueerd. De baten-risicoverhouding van denosumab is onduidelijk. De ongewenste effecten kunnen ernstig zijn (zie Folia januari 2017).

Bronnen

1 Slinda®, SKP.
2 https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-anticonceptie
3 Palacios S, Regidor PA, Colli E, et al.  Oestrogen-free oral contraception with a 4 mg drospirenone-only pill : new data and a revue of the literature, Eur J Contracept Reprod Health Care.
4 Palacios, S., Colli, E. & Regidor, P. A multicenter, double-blind, randomized trial on the bleeding profile of a drospirenone-only pill 4 mg over nine cycles in comparison with desogestrel 0.075 mg. Arch Gynecol Obstet 300, 1805–1812 (2019). doi: 10.1007/s00404-019-05340-4
5 A 1-year prospective, open-label, single-arm, multicenter, phase 3 trial of the contraceptive efficacy and safety of the oral progestin-only pill drospirenone 4 mg using a 24/4-day regimen, Kimble et al. Contraception: X, Volume 2, 2020, 100020 https://doi.org/10.1016/j.conx.2020.100020 
6 Drospirenone (Slynd) - A New Progestin-Only Oral Contraceptive, The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, (2020 Feb 10) 62 (1591):18-9.
7 Ertugliflozine (steglatro® et autres) et diabète de type 2, La revue prescrire (2019 Dec 1) 39 (434) : 896.
8 Ertugliflozine dans le traitement du diabète de type 2, The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (2018 Mai 21) 42 (1545) : 21-24.
9 Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials, Circulation 2019. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038868.
10 Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. (2018 Dec) 206: 11-23. doi: 10.1016/j.ahj.2018.08.016.
11 Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380:2295-2306. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.
12 EMA, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)-Minutes of meeting on 14-17 Jan 2019, PSUSA/00010682/201806.
13 B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. New Engl J Med June 12,2017 (doi : 10.1056/NEJMoa1611925).
14 Steglatro®, SKP.
15 Segluromet®, SKP.
16 Steglujan®, SKP.