Hormonale substitutie: stand van zaken in 2003
| Abstract |
|
Rond de menopauze vermindert de endogene oestrogeenproductie. Op korte termijn leidt dit bij vele vrouwen tot de typische menopauzale klachten (o.a. vasomotorische symptomen, urogenitale atrofie), en op lange termijn resulteert dit o.a. in verhoogde botresorptie (met verhoogd risico van fracturen) en verhoogd risico van cardiovasculaire accidenten. In de hoop deze effecten tegen te gaan, wordt bij vele vrouwen hormonale substitutietherapie (HST) gestart. De evidentie over de gewenste en ongewenste effecten van HST was tot enkele jaren geleden vooral afkomstig uit observationeel onderzoek. De resultaten van een aantal recente studies, waarvan sommige gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd, nopen tot een herevaluatie van de risico-batenverhouding van HST.
- HST heeft zeker een gunstig effect op de menopauzale klachten. De beslissing om om deze reden HST te starten dient individueel te gebeuren, na afwegen, bij elke vrouw, van de ernst van de klachten en de risico’s van de behandeling. De risico’s zijn o.a. veneuze trombo-embolie (vanaf de start van de behandeling) en borstkanker (het risico neemt toe met de behandelingsduur); met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat (MPA) werd vanaf het eerste behandelingsjaar ook een verhoogd risico van coronaire accidenten gezien. De keuze van de vrouw zelf, na degelijke voorlichting, is zeer belangrijk. Wanneer vaginale atrofie de enige klacht is, verdient estriol vaginaal de voorkeur. Regelmatige evaluatie van de noodzaak de behandeling verder te zetten, is aangewezen. De dosis oestrogeen zal in ieder geval zo laag mogelijk worden gehouden.
- Er is beperkte evidentie van een preventief effect van HST ten opzichte van osteoporose en fracturen en ten opzichte van colorectale kanker, maar dit noodzaakt een langetermijnbehandeling, en het nut zal bij de meeste vrouwen niet opwegen tegen de risico’s.
- HST gedurende lange termijn ter preventie van dementie of cardiovasculaire aandoeningen is niet gerechtvaardigd.
De meeste gerandomiseerde studies zijn uitgevoerd met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA, maar er is geen evidentie dat andere oestrogeen-progestageenassociaties een beter risicoprofiel zouden hebben. Voor HST met oestrogenen alleen (dus zonder een progestageen), is het niet uit te sluiten dat de effecten enigszins anders zijn.
Voor tibolon zijn de gegevens over veiligheid op lange termijn nog beperkt. Een recente studie toont evenwel ook voor tibolon een verhoogd risico van borstkanker op lange termijn.
|
In de Folia werd reeds herhaaldelijk aandacht besteed aan hormonale substitutietherapie (HST) [
Folia van januari,
juli,
septemberen
november 1998,
november 2002 ]. In de rubriek "Goed om weten" op onze website www.bcfi.be verschenen berichten over het risico van dementie (28 mei 2003) en over het risico van borstkanker (27 juni 2003 en 8 augustus 2003). In dit artikel wordt de huidige evidentie voor de baten en de risico’s van HST besproken. Tot enkele jaren gelden waren de meeste gegevens in verband met HST afkomstig uit observationele studies, met hun bekende beperkingen (b.v. bias en confounding factors). De laatste jaren verschenen meerdere studies met nieuwe informatie over de baten en de risico’s van HST; een aantal van deze studies werden gerandomiseerd uitgevoerd. De twee belangrijkste zijn volgende grootschalige, placebo-gecontroleerde en gerandomiseerde studies.
- De Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS-studie, gedurende 4,1 jaar) en het open (niet-blind) vervolg daarop (HERS II-studie, gedurende 2,7 jaar) bij vrouwen met antecedenten van coronairlijden over de combinatie van geconjugeerde oestrogenen (0,625 mg p.d.) en medroxyprogesteronacetaat (MPA; 2,5 mg p.d.).
- De Women’s Health Initiative (WHI) bij gezonde postmenopauzale vrouwen: bij de vrouwen met baarmoeder ter plaatse over de combinatie van geconjugeerde oestrogenen (0,625 mg p.d.) en MPA (2,5 mg p.d.), bij de vrouwen die hysterectomie hadden ondergaan over geconjugeerde oestrogenen alleen (0,625 mg p.d.). De studie-arm bij de vrouwen die de combinatie kregen, werd vroegtijdig stopgezet (na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar). De studie-arm bij de vrouwen op oestrogenen alleen is op dit ogenblik nog lopende.
| Abstract |
|
HST heeft zeker een gunstig effect op de vasomotorische klachten en de urogenitale atrofie bij de menopauze. De gegevens wijzen voor de vasomotorische klachten op een vergelijkbaar effect van de verschillende toedieningswegen (oraal, transdermaal, intranasaal). Bij urogenitale atrofie is vaginale toediening van estriol even doeltreffend, met minimale systemische resorptie.
|
De menopauze gaat bij vele vrouwen gepaard met vasomotorische en vaginale klachten. Dikwijls zijn de vasomotorische klachten na 2 jaar verdwenen, maar bij een kwart van de vrouwen pas na 5 jaar of meer.
Meerdere gerandomiseerde studies tonen een gunstig effect van HST op de ernst en de frequentie van de vasomotorische symptomen, maar er is in die studies een belangrijk placebo-effect. De gegevens wijzen op een vergelijkbaar effect voor de verschillende toedieningsvormen (transdermaal, oraal, intranasaal).
In meerdere studies is aangetoond dat oestrogenen (oraal of vaginaal) de symptomen ten gevolge van vaginale atrofie verbeteren. Wanneer de klachten beperkt zijn tot genitale atrofie, verdient lokaal gebruik van het biologisch minder actieve estriol de voorkeur: de systemische resorptie is minimaal, en in een patiënt-controle onderzoek werd bij vrouwen die gedurende minstens 5 jaar waren behandeld met vaginaal estriol, geen verhoogd risico van endometriumhyperplasie of -carcinoom gezien [zie ook
Folia van december 1999 , en hieronder bij "Risico van endometriumcarcinoom"].
| Abstract |
|
HST heeft zeker een gunstig effect op de botdensiteit. De evidentie dat de fractuurincidentie gunstig wordt beïnvloed, is minder sterk. Daarenboven is voor een dergelijk effect langdurige behandeling aangewezen (minstens 5 jaar), en het potentieel gunstig effect van HST weegt bij de meeste vrouwen waarschijnlijk niet op tegen de risico’s.
|
Een aantal observationele studies en een aantal gerandomiseerde studies -zij het van wisselende kwaliteit - toonden een gunstig effect van HST op de botdensiteit en, bij behandeling gedurende minstens 5 jaar, op het risico van fracturen ter hoogte van wervels, enkels en mogelijk ook heupen. Meer recent verschenen de HERS (II)-studie en de Women’s Health Initiative. In de HERS (II)-studie werd geen effect gezien van HST (met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA) op de fractuurincidentie. In de vroegtijdig stopgezette studie-arm van de Women’s Health Initiative was er ten opzichte van placebo wel een gunstig effect van HST (met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA) op de globale incidentie van breuken (b.v. heup, wervels); het relatief risico bedroeg 0,76 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,69 tot 0,85). Er dient opgemerkt dat de HERS (II)-studie en de Women’s Health Initiative zich niet specifiek richtten tot vrouwen met verhoogd risico van osteoporose.
| Abstract |
|
In observationele studies en in de Women’s Health Initiative, maar niet in de HERS-studie, vond men een daling van het risico van colonkanker door HST. Het mogelijk gunstig effect weegt waarschijnlijk niet op tegenover de risico’s van een behandeling gedurende lange termijn.
|
| Abstract |
|
In tegenstelling tot wat werd gesuggereerd op basis van observationele studies, blijkt uit gerandomiseerde studies dat cardiovasculaire protectie geen indicatie is voor HST, noch in primaire preventie, noch in secundaire preventie. De Women’s Health Initiative toont voor HST met geconjugeerde oestrogenen en MPA zelfs een verhoogd risico van ischemisch cerebrovasculair accident en van coronaire accidenten.
|
Een aantal observationele studies (b.v. de Nurses’ Health Study) suggereerden een cardioprotectief effect voor HST (coronair, cerebrovasculair). Gerandomiseerde studies, zowel bij vrouwen zonder antecedenten van coronairlijden (primaire preventie), als bij vrouwen met voorafbestaand coronairlijden (secundaire preventie) bevestigen een dergelijk effect niet.
-
Primaire preventie. In de
Folia van november 2002 werden de resultaten besproken van de vroegtijdig stopgezette studie-arm van de Women’s Health Initiative met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA (gemiddelde follow-up van 5,2 jaar).
-
Coronair. Ten opzichte van placebo was het risico van coronairlijden verhoogd; het relatief risico bedroeg 1,29 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,02 tot 1,63); dit was te wijten aan een stijging van het risico van niet-fataal myocardinfarct. Het risico was reeds verhoogd vanaf het eerste behandelingsjaar.
-
Cerebrovasculair. Ten opzichte van placebo was het risico van ischemisch cerebrovasculair accident verhoogd; het relatief risico bedroeg 1,44 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,09 tot 1,90). Het risico van hemorragisch cerebrovasculair accident was niet verhoogd.
-
Secundaire preventie.
-
Coronair. In de
Folia van november 1998 werden de resultaten besproken van de HERS-studie (met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA). Ten opzichte van placebo was er, na een gemiddelde follow-up van 4,1 jaar, geen verschil wat betreft coronairlijden (niet-fataal myocardinfarct, cardiale sterfte). Post-hoc analyse toonde evenwel in de groep met HST een hogere incidentie van cardiovasculaire accidenten tijdens het eerste behandelingsjaar, en een lagere incidentie in het derde tot het vijfde behandelingsjaar. In 2002 verscheen de HERS II-studie: de lagere incidentie van cardiovasculaire accidenten die in het derde tot het vijfde behandelingsjaar waren gezien, werd niet meer gezien in de bijkomende jaren van follow-up, en op het einde van de studie (6,8 jaar) was er geen verschil in coronairlijden tussen de HST- en de placebogroep.
In de ESPRIT-studie, bij postmenopauzale vrouwen op HST met oestrogeen alleen (estradiolvaleraat 2 mg p.d.), die een eerste myocardinfarct hadden overleefd, was er na twee jaar geen effect op de incidentie van een tweede myocardinfact, cardiale sterfte of sterfte door eender welke oorzaak.
-
Cerebrovasculair. De HERS-studie (bij vrouwen met coronairlijden) en de WEST-studie (Women’s Estrogen for Stroke Trial bij vrouwen met antecedenten van recent ischemisch cerebrovasculair accident of T.I.A., met gebruik van 1 mg per dag 17β-estradiol en een gemiddelde follow-upduur van 2,8 jaar) tonen geen effect van HST op de incidentie van cerebrovasculair accident.
| Abstract |
|
HST dient niet gestart te worden met de bedoeling de cognitieve functie te verbeteren of dementie te voorkomen. De Women’s Health Initiative toont voor HST met geconjugeerde oestrogenen en MPA zelfs een verhoogd risico van dementie.
|
Observationele studies suggereerden een protectief effect van HST ten opzichte van het optreden van dementie. Gerandomiseerde studies met een combinatie van een oestrogeen en een progestageen bevestigen een dergelijk effect niet.
- De Women’s Health Initiative Memory Study is een substudie van de Women’s Health Initiative. Analyse van de gegevens bij de vrouwen uit de vroegtijdig stopgezette studie-arm (met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA) tonen een verhoogd risico van dementie (Alzheimer-dementie, vasculaire dementie of andere) door HST. Er was geen verschil ten opzichte van placebo in verband met optreden van milde cognitieve stoornissen of verandering in globale cognitieve functie.
- Een deelstudie uit de HERS-studie (gemiddelde leeftijd 66 jaar bij de start van de studie) toonde na een gemiddelde follow-up van 4 jaar geen effect van HST op basis van geconjugeerde oestrogenen en MPA op de cognitieve functie.
| Abstract |
|
Oestrogenen verhogen het risico van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembool), vooral in het eerste behandelingsjaar. Associatie van een progestageen aan het oestrogeen biedt daartegen geen bescherming. Bij de beslissing HST voor te schrijven, dienen de risicofactoren voor optreden van veneuze trombo-embolie in acht te worden genomen.
|
Oestrogenen verhogen het risico van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembool); associatie van een progestageen aan het oestrogeen biedt daartegen geen bescherming. Er is evidentie dat het risico het grootst is gedurende het eerste behandelingsjaar, en dat het risico toeneemt met de dosis oestrogeen.
Een verhoging van het risico van veneuze trombo-embolie werd gevonden in de vroegtijdig stopgezette studie-arm van de Women’s Health Initiative. (relatief risico van 2,11 met 95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,58 tot 2,82) en in de HERS II-studie (relatief risico van 2,08 met 95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,28 tot 3,40).
Met oestrogeenpreparaten voor transdermale toediening zijn de gegevens tegenstrijdig: sommige studies tonen een verhoogd risico van veneuze trombo-embolie, terwijl in een recent patiënt-controle onderzoek (de ESTHER-studie) geen verhoogd risico werd gevonden.
Zoals in de
januari 1998vermeld, is HST absoluut gecontra-indiceerd bij vrouwen met huidige veneuze trombo-embolie. Bij vrouwen met antecedenten van veneuze trombo-embolie en bij vrouwen met obesitas (Body Mass Index > 30), alsook bij immobilisatie, b.v. door trauma of chirurgische ingreep, zal HST met de grootste voorzichtigheid worden voorgeschreven.
| Abstract |
|
De Women’s Health Initiative toont bij vrouwen op de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA pas na een aantal jaren behandeling een verhoogde incidentie van borstkanker, maar reeds na één jaar een verhoogde incidentie van abnormale mammografische bevindingen. Een recent cohort-onderzoek, de Million Women Study, toont reeds in het eerste behandelingsjaar een verhoogde incidentie van borstkanker met HST op basis van een oestrogeen-progestageenassociatie, met een verdere stijging naargelang de behandelingsduur. Deze studie toont geen invloed van het type oestrogeen of progestageen, van de toedieningsweg van het oestrogeen of van de toedieningsmodaliteiten van het progestageen op de risicotoename. Deze studie toont ook voor HST op basis van een oestrogeen alleen en voor tibolon een verhoogde incidentie van borstkanker, zij het minder uitgesproken dan met een oestrogeen-progestageenassociatie.
Bij vrouwen die reeds een verhoogd risico van borstkanker hebben (b.v. door persoonlijke of familiale antecedenten) zal men zeker terughoudend zijn bij het voorschrijven van HST.
|
Een in 1997 gepubliceerde meta-analyse van 51 observationele studies toonde een verhoogd risico van borstkanker bij vrouwen die gedurende 5 jaar of meer HST hadden genomen (zie
Folia van januari 1998). In de HERS (II)-studie werd na een follow-up van 6,8 jaar, geen statistisch significante stijging ten opzichte van placebo gevonden. In 2002 werd de studie-arm van de Women’s Health Initiative bij vrouwen op de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA vroegtijdig (na gemiddelde follow-up van 5,2 jaar) stopgezet, vooral omwille van het verhoogde risico van borstkanker; het relatief risico bedroeg 1,26 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,00 tot 1,59); dit betekende 40 bijkomende gevallen van borstkanker per 10.000 vrouwen behandeld gedurende 5,2 jaar. De mortaliteit ten gevolge van borstkanker was niet verhoogd. Mammografisch onderzoek (dat jaarlijks werd uitgevoerd) toonde reeds na één jaar behandeling met HST een hogere incidentie van abnormale bevindingen (dens borstweefsel). Dit verschil bleef bestaan gedurende de ganse studieduur. Het is evenwel niet bekend of een verhoogde borstdensiteit door HST betekent dat er ook een verhoogd risico van borstkanker bestaat.
Een recent gepubliceerd cohortonderzoek (augustus 2003) bij meer dan 1 miljoen Britse vrouwen (de Million Women Study) toont een hogere incidentie van borstkanker bij vrouwen op HST op basis van een oestrogeen-progestageenassociatie dan bij vrouwen die nooit HST hadden genomen; het relatief risico bedroeg 2,00 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,88 tot 2,12); dit betekende 60 bijkomende gevallen van borstkanker per 10.000 vrouwen behandeld gedurende 5 jaar. Er was reeds in het eerste jaar van behandeling een verhoogde incidentie, met een verdere stijging naarmate de behandelingsduur toenam. De studie toont ook een verhoogde mortaliteit door borstkanker; het relatief risico bedroeg 1,22 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,00 tot 1,48), wat op de grens van de statistische significantie is.
De gegevens over het risico van borstkanker en HST met een oestrogeen alleen (dus zonder progestageen) zijn minder eenduidig. In een recent patiënt-controle onderzoek, zoals in vroegere observationele studies, was er geen verhoogd risico bij vrouwen die enkel een oestrogeen namen (waarvan een aantal gedurende 25 jaar of langer). In de Million Women Study was er wel een verhoogd risico bij gebruiksters van een oestrogeen alleen, zij het duidelijk minder uitgesproken dan met een oestrogeen-progestageenassociatie; het relatief risico bedroeg 1,30 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,21 tot 1,40); dit betekende 15 bijkomende gevallen van borstkanker per 10.000 vrouwen behandeld gedurende 5 jaar. De nog lopende studie-arm van de Women’s Health Initiative bij vrouwen op een oestrogeen brengt hopelijk meer klaarheid.
In de Million Women Study was de toename van het risico van borstkanker niet beïnvloed door het type oestrogeen (geconjugeerde oestrogenen, ethinylestradiol), het type progestageen (MPA, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel), de toedieningsweg van het oestrogeen (oraal, transdermaal, implantaat), en de gebruiksmodaliteiten van het progestageen (continu of discontinu).
De Million Women Study versterkt de evidentie dat de toename van het risico daalt na stoppen van de behandeling: vijf jaar na stoppen was het risico van borstkanker gedaald tot dit bij vrouwen die nooit HST hadden genomen.
De Million Women Study toont ook voor tibolon een verhoogd risico van borstkanker, dat zich situeerde tussen het risico met een oestrogeen-progestageenassociatie en dit met een oestrogeen alleen. Voor tibolon bedroeg het relatief risico 1,45 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,25 tot 1,68).
Zoals in de
Folia van januarien
juli 1998vermeld, zal men bij vrouwen die reeds een verhoogd risico van borstkanker hebben, terughoudend zijn bij het voorschrijven van HST.
| Abstract |
|
Oestrogenen verhogen het risico van endometriumhyperplasie en -carcinoom. Om dit risico te verminderen wordt bij vrouwen met baarmoeder ter plaatse een progestageen geassocieerd aan het oestrogeen. Er is evidentie dat wanneer het progestageen continu of discontinu gedurende minstens 12 dagen per cyclus, wordt geassocieerd, het risico van endometriumcarcinoom door oestrogeentoediening, niet is verhoogd.
|
HST met een oestrogeen alleen verhoogt het risico van endometriumhyperplasie (en zo het optreden van endometriumcarcinoom); een meta-analyse van 29 kwalitatief goede observationele studies toonde dat het risico toenam met de gebruiksduur. Bij vrouwen met baarmoeder ter plaatse wordt dan ook een progestageen geassocieerd aan het oestrogeen om hyperplasie van het endometrium tegen te gaan. Toevoegen van een progestageen aan het oestrogeen, continu of discontinu gedurende minstens 12 dagen per cyclus, maakt dat het risico van endometriumcarcinoom waarschijnlijk niet verhoogt: in de HERS–studie en de Women’s Health Initiative b.v. was het risico van endometriumcarcinoom niet verhoogd bij vrouwen op HST met een combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA.
Associatie van een progestageen aan het oestrogeen wordt ook aanbevolen bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan omwille van endometriose, zeker wanneer de endometriosehaarden niet volledig werden verwijderd.
| Abstract |
|
Een aantal observationele studies tonen een verhoogd risico van ovariumcarcinoom met HST gedurende lange termijn. De gerandomiseerde studies (HERS, Women’s Health Initiative) tonen deze toename niet, alhoewel de Women’s Health Initiative een niet-statistisch significante toename laat zien.
|
| Abstract |
|
Er is evidentie uit observationele studies (b.v. de Nurses’ Health Study) en uit de HERS-studie dat HST het risico van galblaasaandoeningen verhoogt.
|
| Abstract |
|
Vrouwen met warmte-opwellingen blijken een verbetering van de levenskwaliteit te ervaren door HST, maar het placebo-effect is belangrijk. Bij vrouwen zonder de typische klachten lijkt HST met een oestrogeen-progestageenassociatie de levenskwaliteit niet te verbeteren.
|
Frequent wordt gesuggereerd dat vrouwen, ook deze die geen menopauzale symptomen meer vertonen, zich beter voelen met HST. Uit studies bij vrouwen met menopauzale klachten blijkt dat het gunstig effect van HST op de klachten resulteert in een betere levenskwaliteit, maar het placebo-effect in deze studies is groot. In de HERS-studie en de Women’s Health Initiative, waarbij vooral vrouwen waren ingesloten die geen typische menopauzale klachten meer vertoonden, was er geen klinisch significant voordeel van HST met de combinatie van geconjugeerde oestrogenen en MPA op de levenkwaliteit.
- De referentielijst is te vinden op onze website (www.bcfi.be) bij het artikel, en kan op aanvraag worden bekomen [zie correspondentie-adres].
- De langetermijneffecten van HST via nasale weg (met intermitterende en kortstondige hoge plasmaconcentraties van het oestrogeen) zijn niet bekend.
- In september 2002 verscheen het document "Les médicaments de la ménopause", een project van de Société Scientifique de Médecine Générale (SSMG) en de Société Scientifique des Pharmaciens Francophones (SSPF), onder de auspiciën van het B.C.F.I.
-
S. Hulley et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.
JAMA 280 : 605-613(1998)
-
J.A. Simon et al.: Postmenopausal hormone therapy and the risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS)
Circulation 103 : 638-643(2001)
-
J.A. Simon et al.: Effect of estrogen plus progestin on risk for biliary tract surgery in postmenopausal women with coronary artery disease. The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study.
Ann Intern Med 135 : 493-501(2001)
-
CM Viscoli et al.: A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke.
N Engl J Med 345 : 1243-1249(2001)
-
Behandeling van overgangsklachten.
Geneesmiddelenbulletin 36 : 109-115(2002)
-
S.W. Fletcher en G.A. Colditz: Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention (Editorial)
JAMA 288 : 366-368(2002)
-
D. Grady et al.: Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II)
JAMA 288 : 49-57(2002)
-
D. Grady et al.: Effect of postmenopausal hormone therapy on cognitive function: the heart and estrogen/progestin replacement study
Am J Med 113 : 543-548(2002)
-
M.A. Hlatky et al.: Quality-of-life and depressive symptoms in postmenopausal women after receiving hormone therapy: results from the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Trial
JAMA 287 : 591-597(2002)
-
S. Hulley et al.: Noncardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II)
JAMA 288 : 58-66(2002)
-
J.V. Lacey et al.: Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer
JAMA 288 : 334-341(2002)
-
H.D. Nelson et al.: Postmenopausal hormonale replacement therapy. Scientific review.
JAMA 288 : 872-881(2002)
-
The Esprit team: Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial
Lancet 360 : 2001-2008(2002)
-
U.S. Preventive Services Task Force: Postmenopausal hormonal replacement therapy for primary prevention of chronic conditions: recommendations and rationale.
Ann Intern Med 137 : 834-839(2002)
-
Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial
JAMA 288 : 321-333(2002)
-
G.L. Anderson et al.: Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures.
JAMA 290 : 1739-1748(2003)
-
J.A. Cauley et al.: Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. The Women’s Health Initiative Randomized Trial.
JAMA 290 : 1729-1738(2003)
-
R.T. Chlebowski et al.: Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Randomized trial.
JAMA 289 : 3243-3253(2003)
-
P.H. Gann en M. Morrow: Combined hormone therapy and breast cancer. A single-edged sword (Editorial),
JAMA 289 : 3304-3306(2003)
-
D. Grady: Postmenopausal hormones – Therapy for symptoms only (Perspective).
N Engl J Med 348 : 1835-1837(2003)
-
F. Grodstein et al: Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy (Sounding board).
N Engl J Med 348 : 645-650(2003)
-
J. Hays et al.: Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life.
N Engl J Med 348 : 1839-1854(2003)
-
K. Yaffe: Hormone therapy and the brain. Déja vu all over again? (Editorial),
JAMA 289 : 2717-2719(2003)
-
T. Lagro-Janssen et al.: Breast cancer and hormone-replacement therapy: up to general practice to pick up the pieces (Commentary).
Lancet 362 : 414-415(2003)
-
C.I. Li et al.: Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer.,
JAMA 289 : 3254-3263(2003)
-
K. Meere et al.: Postmenopauzale hormonale substitutietherapie en endometriumcarcinoom.,
Tijdschr voor Geneeskd 59 : 1-10(2003)
-
Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study.
Lancet 362 : 419-427(2003)
-
S.R. Rapp et al.: Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial.
JAMA 289 : 2663-2672(2003)
-
P-Y Scarabin et al.: Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk.
Lancet 362 : 428-432(2003)
-
S.A. Shumaker et al.: Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial.,
JAMA 289 : 2651-2662(2003)
-
C.G. Solomon en R.G. Dluhy:: Rethinking postmenopausal hormone therapy (Perspective).
N Engl J Med 348 : 579-580(2003)
|
