De transparantiefiches: een update

• Een Cochrane Review concludeert dat methylfenidaat bij kinderen met ADHD de symptomen vermindert volgens het oordeel van de leerkracht, en de levenskwaliteit verbetert volgens het oordeel van de ouders¹. Methylfenidaat blijft het meest onderzochte geneesmiddel bij ADHD, maar de evidentie is van zeer lage kwaliteit zodat de grootte van het effect overschat wordt. Vooral het gebrek aan blindering is een probleem in deze studies. In deze kortdurende studies (mediaan 2 maanden) werden geen ernstige ongewenste effecten vastgesteld. Voor meer details over deze review, zie Folia februari 2016^{2, 3}.
• De meeste studies over ADHD zijn uitgevoerd bij kinderen. Over de veel minder bestudeerde behandeling van ADHD bij adolescenten verscheen een systematische review. Psychosociale therapie (gedragsmatige technieken, cognitieve technieken of vaardigheidstraining) geeft wisselende resultaten op het vlak van ADHD-symptomen en academische prestaties⁴. De meeste studies vertonen methodologische tekortkomingen. De enige studie van goede kwaliteit over cognitieve gedragstherapie in associatie met ADHD-medicatie stelt meer symptoomverbetering vast dan met alleen medicatie^{5, 6}. Wat betreft de medicamenteuze behandeling van adolescenten kon beperkt en kortdurend onderzoek de werkzaamheid aantonen voor methylfenidaat, amfetamines, atomoxetine en het centraal werkend antihypertensivum guanfacine⁴. Voor elk van deze middelen is de symptoomverbetering klinisch relevant (winst ten opzichte van placebo variërend van 5 tot 8 punten op de ADHD Rating Scale, een schaal van 0 tot 54).
• Het centraal antihypertensivum guanfacine (in verlengde afgifte) is sedert september 2015 Europees vergund voor de behandeling van ADHD bij kinderen vanaf zes jaar, bij wie stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet goed verdragen worden of niet werkzaam zijn⁷. Het is nog niet beschikbaar in België (situatie op 01/11/2016; tot een tiental jaar geleden was het als antihypertensivum gecommercialiseerd onder de naam Estulic®). Uit een meta-analyse van gerandomiseerde studies blijkt dat guanfacine een groter effect heeft op de ADHD-symptomen dan placebo (59% vs. 33% responders), maar de behandeling wordt vaker stopgezet vanwege ongewenste effecten (10% vs. 2% met placebo)⁷. Drie studies beoordeelden het algemeen functioneren volgens een gevalideerde schaal: slechts één vond een beter resultaat met guanfacine dan met placebo⁸.
  Slaperigheid, sedatie en verlenging van het QT-interval treden vaak op en 62% van de patiënten onderbreekt de behandeling voortijdig^{8, 9}. Afhankelijkheid kan optreden⁸. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft zijn bezorgdheid geuit over de sederende eigenschappen van guanfacine en wenst hieroverbijkomend onderzoek⁸. Mogelijk is de symptoomverbetering voor een deel door deze sederende eigenschappen te verklaren⁹.
  Direct vergelijkend onderzoek met methylfenidaat werd niet gevonden. In 1 studie scoorde volgens een secundaire analyse guanfacine beter dan atomoxetine ¹⁰.
  In een gerandomiseerde studie bij 316 kinderen die respons vertoonden op een behandeling met guanfacine, resulteerde voortgezet gebruik ervan in minder herval dan overschakeling op placebo (49% versus 65% herval binnen de zes maanden) en was er een beter functioneren op school (maar niet op andere domeinen)^{8, 11, 12}. Er is nood aan meer onderzoek over de ongewenste effecten en de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn.
• Recente cohortstudies suggereren dat ADHD bij volwassenen een andere aandoening is dan bij kinderen: slechts een kleine minderheid van de kinderen met ADHD had nog steeds de diagnose als jongvolwassene, en de meeste jongvolwassenen met ADHD hadden nooit de diagnose als kind^13-16. Volgens een bijhorend editoriaal is conclusies trekken voorbarig, onder andere omdat de kinderen slechts tot de leeftijd van 18 tot 19 jaar opgevolgd werden en de diagnose ADHD bij volwassenen gebaseerd was op zelfrapportering¹⁶.

Er is controverse over het toegenomen risico van suïcidaliteit en agressie bij inname van antidepressiva. Een nieuwe meta-analyse onderzocht dit risico aan de hand van klinische studierapporten over SSRI’s en SNRI’s, ingediend bij een regulerende instantie (of vermeld op de website van de firma’s verantwoordelijk voor duloxetine en fluoxetine)¹⁷. Volgens de beschikbare gegevens vertoonden kinderen en adolescenten die antidepressiva namen, tweemaal meer risico van suïcidaliteit en agressie dan gebruikers van placebo; bij volwassenen was het risico niet significant verhoogd. De auteurs meldden wel dat ze geen toegang kregen tot heel wat documenten.

Een recente systematische review ¹⁸ evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van nieuwere geneesmiddelen die kunnen gebruikt worden bij LUTS (lower urinary tract symptoms) veroorzaakt door benigne prostaathypertrofie (BPH). Alfa-blokkers, anticholinergica en fosfodiësterase type 5-inhibitoren werden onderzocht. Zoals reeds vermeld in de Transparantiefiche zijn silodosine (een nieuwe α-blokker) en tadalafil (een fosfodiësterase type 5-inhibitor) werkzamer dan placebo. Ze blijken even werkzaam als tamsulosine, maar met mogelijk meer ongewenste effecten.
De associatie van een α-blokker met een anticholinergicum bleek niet werkzamer dan een α-blokker alleen en ging vaak gepaard met meer ongewenste effecten.
Voor vele van de bestudeerde middelen was er onvoldoende bewijs om een uitspraak te doen. Er zijn ook onvoldoende gegevens over ongewenste effecten en over de werkzaamheid en veiligheid op langere termijn van al deze middelen.
De anticholinergica hebben in België niet de indicatie BPH, maar wel de indicatie ‘overactieve blaas’. Van de fosfodiësterase-inhibitoren heeft in België enkel tadalafil 5 mg de indicatie BPH.

• Een Cochrane Review met meta-analyse onderzocht de rol van omega-3 vetzuren in de behandeling van dementie. Er werden 3 RCT’s van goede kwaliteit gevonden die omega-3-vetzuursupplementen vergeleken met placebo bij patiënten met milde tot matige alzheimerdementie. Na 6 maanden werd geen effect van deze supplementen waargenomen op levenskwaliteit, mentale gezondheid, cognitief functioneren, of ADL (‘Activities of Daily Living’ of algemene dagelijkse levensverrichtingen)¹⁹.
• De DOMINO-studie vergeleek het effect van het voortzetten van donepezil, het staken van donepezil, het vervangen van donepezil door memantine, of het toevoegen van memantine aan donepezil bij 295 thuiswonende patiënten die gedurende 2 tot 3 jaar donepezil genomen hadden en tijdens deze periode progressie vertoonden naar matige tot ernstige dementie. Eerder werden de resultaten van de primaire eindpunten (veranderingen in het cognitief functioneren en ADL) besproken in de Transparantiefiche [zie Folia december 2012]. Recent werden ook posthoc-analyses van het secundaire eindpunt “institutionalisering” gepubliceerd²⁰.
  Na 1 jaar werd bijna een verdubbeling gezien van het risico van institutionalisering bij het staken van donepezil ten opzichte van het verder nemen van donepezil, namelijk 31% versus 18%. Na 4 jaar opvolging was er echter geen verschil meer. De analyse na één jaar was niet op voorhand bij het studieopzet gespecificeerd, wat de conclusies minder betrouwbaar maakt²¹. De auteurs zelf geven aan dat de resultaten om deze reden hoogstens als richtinggevend mogen beschouwd worden. Bovendien was dit resultaat niet te verklaren door de beperkte verbeteringen in cognitief functioneren en ADL, de primaire eindpunten²¹. Bijkomend onderzoek moet uitwijzen of het staken van donepezil werkelijk leidt tot een stijging in institutionalisering²⁰. Voor memantine werd geen effect vastgesteld.
• In een RCT bij personen met dementie in woonzorgcentra, zag men dat een “medication review” (medicatiebeoordeling) het gebruik van antipsychotica met 50% deed dalen. Er werd hierbij echter ook een verergering van de neuropsychiatrische symptomen waargenomen. In de groepen die naast “medication review”, extra sociale interactie (bestaande uit individueel aangepaste, geplande activiteiten met personeel, familie of vrijwilligers) hadden gekregen, werd geen nadelig effect op de neuropsychiatrische symptomen gezien. Er werd bovendien een daling van de mortaliteit vastgesteld bij deze groep (odds ratio 0,26; 95%-BI 0,13 tot 0,51, statistisch significant), terwijl dit verschil bij ‘medication review’ alléén niet statistisch significant was (odds ratio 0,67; 95%-BI 0,39 tot 1,14). In de groepen waar oefentherapie werd gegeven, zag men een verbetering van de neuropsychiatrische symptomen²². De resultaten van deze RCT suggereren dus dat het nodig is om de afbouw van antipsychotica te combineren met een niet-medicamenteuze interventie (in dit geval bijkomende sociale interactie of oefentherapie) om het risico van neuropsychiatrische symptomen te beperken²³.

Voor de behandeling van milde tot matige onychomycose zou een nagellak met 8% ciclopirox werkzamer zijn dan een nagellak met 5% amorolfine. In een gerandomiseerde studie met 120 volwassenen werd na 48 weken volledige genezing (klinisch en mycologisch) bereikt bij 35% van de deelnemers met ciclopirox in vergelijking met 12% van de deelnemers met amorolfine. Beide behandelingen werden goed verdragen²⁴. Omwille van methodologische beperkingen van deze studie is verder onderzoek noodzakelijk om over een superioriteit van ciclopirox te kunnen spreken²⁵.

• De hypoglykemiërende sulfamiden maken al jaren deel uit van het therapeutisch arsenaal voor type 2-diabetes. Naast hypoglykemie (dosisafhankelijk), het voornaamste ongewenste effect, is cardiovasculaire veiligheid van de hypoglykemiërende middelen al jaren onderwerp van discussie. In de UKPDS 34-studie²⁶ was er een hogere mortaliteit door diabetes in de groep behandeld met de associatie hypoglykemiërende sulfamide + metformine dan in de groep behandeld met een hypoglykemiërend sulfamide alleen. Dit risico werd echter niet bevestigd door andere gegevens^27-29. Een meta-analyse van een recent gepubliceerde RCT (47 studies waarin 37.650 patiënten werden geïncludeerd), evalueerde het verband tussen cardiovasculaire en totale mortaliteit, en het gebruik van hypoglykemiërende sulfamiden ³⁰. Deze meta-analyse geeft geruststellende gegevens wat betreft het gebruik van de hypoglykemiërende sulfamiden die dikwijls worden voorgerschreven (glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide), in associatie of niet met metformine, bij patiënten met type 2-diabetes. Ten opzichte van andere diabetesbehandelingen (dieet of medicamenteuze behandeling) of van placebo, gaat gebruik van hypoglykemiërende sulfamiden niet gepaard met een verhoging van de totale of cardiovasculaire mortaliteit. Hetzelfde geldt voor de associatie metformine + hypoglykemiërend sulfamide ten opzichte van de associatie metformine + ander hypoglykemisch middel.
• De vraag naar de beste therapeutische keuze voor de behandeling van hypertensie bij diabetici is regelmatig onderwerp van discussie. Waar de gegevens betreffende diabetici met nefropathie pleiten voor de inhibitoren van het renine-angiotensinesysteem³¹, is dit minder duidelijk bij diabetici zonder nefropathie^{32, 33}. Een meta-analyse³⁴ evalueerde de diabetescomplicaties (morbiditeit en mortaliteit) in functie van de gebruikte antihypertensieve behandeling en vergeleek de inhibitoren van het renine-angiotensinesysteem ten opzichte van de andere antihypertensieve middelen. In een diabetische populatie waarvan het merendeel geen nefropathie vertoonde, waren de thiaziden, de calciumantagonisten en de β-blokkers niet minder doeltreffend dan ACE-inhibitoren of sartanen ter vermindering van de morbiditeit en mortaliteit te wijten aan diabetes.
• Het risico van hypoglykemie met de associatie gliptine + hypoglykemiërend sulfamide werd geëvalueerd³⁵ in een meta-analyse die een verhoogd risico bevestigt van ongeveer 50 % (RR 1,52 ; 95 %-BI 1,29 tot 1,80) ten opzichte van de associatie sulfamide/placebo. Dit komt neer op een Number Needed to Harm (NNH) van 17 over een behandelingsperiode van 6 maanden. Voor deze meta-analyse werd een vertekening gevonden die een overschatting van het risico zou kunnen geven³⁶. Dit neemt niet weg dat voorzichtigheid geboden is bij associatie van hypoglykemiërende sulfamiden met gliptinen die beide de insulinesecretie stimuleren, wat betekent dat de dosis van het hypoglykemiërende sulfamide eventueel dient verlaagd te worden.³⁷

Oraal fenylefrine is niet werkzaam bij nasale congestie door allergische rhinitis. Dit blijkt uit een open-label RCT met 539 volwassenen met allergische rhinitis die gerandomiseerd werden naar verschillende doses fenylefrine of placebo gedurende 7 dagen. Omwille van het gebrek aan werkzaamheid en het risico van (cardiale en centrale) ongewenste effecten is oraal fenylefrine geen optie bij allergische rhinitis^{38, 39}.

• Een systematische review verzamelde alle RCT’s die anticholinergica onderling vergelijken in de behandeling van overactieve blaas⁴⁰. Deze review bevestigt de conclusies van de Transparantiefiche: anticholinergica zijn bij overactieve blaas beperkt werkzaam op korte termijn, maar hebben een niet verwaarloosbaar risico van ongewenste effecten. Er is onvoldoende bewijs dat de voordelen van een langetermijnbehandeling met een anticholinergicum opwegen tegen de potentiële nadelen. Geen enkel anticholinergicum (ook niet de nieuwere) kan overtuigend superioriteit aantonen tegenover de andere, omwille van methodologische problemen in de studies (niet-equivalente doses, onvoldoende evaluatie van ongewenste effecten, selectief rapporteren, publicatiebias). De verschillen in werkzaamheid die worden vastgesteld in RCT’s zijn daarenboven klein en niet klinisch relevant. Mirabegron, een β₃-adrenerge receptoragonist, is geen goed alternatief omdat het in vergelijking met de anticholinergica geen voordeel toont op vlak van werkzaamheid, en extra risico’s geeft (hypertensie, tachycardie).
• Verschillende bronnen vragen aandacht voor het risico van hypertensie (soms leidend tot cerebrovasculaire incidenten) met mirabegron^40-43. Na meldingen van hypertensieve crises en CVA is mirabegron volgens de SKP gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg). Er wordt ook aanbevolen om bij alle patiënten de bloeddruk te controleren alvorens de behandeling te starten en deze gedurende de behandeling regelmatig op te volgen.  

• Er zijn opnieuw drie meta-analyses van de RCT’s over DOAC’s (vroeger ook wel NOAC’s genoemd) verschenen. Deze meta-analyses gebruikten voor wat betreft voorkamerfibrillatie de 5 gekende en eerder in Folia en Transparantiefiche besproken RCT’s (Re-Ly, Rocket-Af, Aristotle, Engage, J-Rocket). In de meta-analyses werden de verschillende DOAC’s in verschillende doses samen geanalyseerd en er werden heterogene resultaten gevonden, waardoor de resultaten van de individuele studies niet kunnen weerlegd worden
  • Bij patiënten met voorkamerfibrillatie vond een meta-analyse voor alle types DOAC’s samen geen verschil in risico van majeure gastro-intestinale bloeding tussen DOAC’s en vitamine K-antagonisten. De individuele RCT’s toonden voor dabigatran 300mg p.d. en rivaroxaban 20 mg p.d. wel een verhoogd risico van majeure gastro-intestinale bloeding. Een eerder besproken meta-analyse vond bovendien wel een hoger risico van gastro-intestinale bloedingen bij hooggedoseerde DOAC’s (dabigatran 300 mg p.d., rivaroxaban 20 mg p.d., apixaban 10 mg p.d. en edoxaban 60 mg p.d.) ^{44 45}.
  • Een meta-analyse besloot dat bij patiënten met voorkamerfibrillatie het risico van fatale bloeding ongeveer de helft lager is en het sterfterisico in geval van majeure bloeding een derde lager is bij DOAC’s ten opzichte van vitamine K-antagonisten. Alle DOAC’s lijken geassocieerd met een lager risico op fatale bloeding, maar bij gebrek aan vergelijkende studies is het momenteel niet duidelijk of sommige DOAC’s een beter profiel hebben dan andere^{46, 47}.
  • Een derde meta-analyse onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van de verschillende DOAC’s in vergelijking met vitamine K-antagonisten bij patiënten ouder dan 75 jaar. Naast de bovengenoemde 5 RCT’s werden ook de Fase-II Aristotle-J studie en studies bij patiënten met veneuze trombose ingesloten. Bij patiënten met voorkamerfibrillatie werd een significante daling van het risico van CVA of systemische embolie vastgesteld met dabigatran 2 x 150 mg (maar niet met 2 x 110mg) en apixaban 2 x 5mg maar niet met andere DOAC’s. Voor het eindpunt “majeure bloeding” werden de gegevens van patiënten met voorkamerfibrillatie en veneuze trombose samen geanalyseerd. Er werd bij ouderen een significante daling vastgesteld met apixaban 2 x 5mg, edoxaban 60 mg en 30 mg ten opzichte van vitamine K-antagonisten, maar niet met andere DOAC’s. De gegevens van de verschillende DOAC’s werden niet gepoold omwille van heterogeniteit⁴⁸.
• Er is discussie over de betrouwbaarheid van de ROCKET-AF studie over rivaroxaban versus warfarine, omdat het toestel waarmee de INR in de warfarine-arm bepaald werd, meetfouten vertoonde. Hierdoor zouden patiënten in de warfarinegroep een hoger risico van bloedingen kunnen gehad hebben, en zouden de voordelige resultaten van rivaroxaban mogelijk daardoor kunnen uitgelegd worden. De onderzoekers publiceerden ondertussen verschillende geruststellende posthoc-analyses, doch er blijven onduidelijkheden bestaan^49-51.
• Idarucizumab, een monoklonaal antilichaam en antidotum bij bloeding veroorzaakt door dabigatran is ondertussen gecommercialiseerd voor gebruik in ziekenhuismilieu. Een prospectieve cohortstudie onderzocht de werkzaamheid van idarucizumab bij patiënten onder dabigatran; de indicatie voor dabigatran was bij 86 van de 90 patiënten voorkamerfibrillatie. Tussentijdse analyse van de gegevens van patiënten die idarucizumab toegediend kregen omwille van een acute bloeding (n= 51) of preventief vóór een ingreep (n= 39) toonde een normalisatie van de stollingstesten enkele minuten na toediening. Bij 35 van de patiënten met acute bloeding stopte de bloeding mediaan 11,4 uren na toediening. Men rapporteerde een normale intra-operatieve hemostase bij 33 van de 36 patiënten die een ingreep ondergingen. De mortaliteit in deze studie was hoog: 18 van de 90 ingesloten patiënten stierven in de loop van de studie. Dit is een observationele studie zonder controlegroep. Er is op basis van deze gegevens dus geen vergelijking mogelijk met de spontane evolutie zonder toediening van idarucizumab. De studie is nog lopende. Verdere gegevens zijn noodzakelijk om een oordeel over de veiligheid en werkzaamheid van idarucizumab te kunnen geven⁵².