Nieuw ADA/EASD-consensusrapport over de aanpak van type 2-diabetes stelt significante wijzigingen in het therapeutische schema voor

De American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the study of diabetes (EASD) publiceerden een consensusrapport over de aanpak van hyperglykemie bij type 2-diabetes1. De belangrijke wijzigingen, voornamelijk gesteund op de resultaten van de cardiovasculaire veiligheidsstudies gepubliceerd tussen 2013 en 2017, kunnen als volgt worden samengevat.

• Bij patiënten met bewezen cardiovasculaire antecedenten wordt, eens metformine ontoereikend is, gekozen voor de gliflozinen (ook SGLT-2-inhibitoren genoemd) of de GLP-1-analogen (ook incretinomimetica genoemd) “waarvoor een cardiovasculair voordeel is aangetoond” (sic).

• Bij patiënten met nefropathie of hartfalen worden de gliflozinen (SGLT-2-inhibitoren) “met bewezen winst” (sic) aanbevolen.

• De GLP-1-analogen (incretinomimetica) worden de eerste keuze als  injecteerbare behandeling, met insuline als tweede keuze.

De gebruikte formulering is moeilijk te interpreteren door de zorgverlener.

Wat verstaat men onder “waarvoor een cardiovasculaire winst is aangetoond” ?

In het ADA/EASD-consensusrapport1 wordt gesteld dat een molecule “met bewezen cardiovasculaire winst” betekent dat het in de SKP de indicatie “vermindering van cardiovasculaire events” heeft. Wat de gliflozinen betreft, heeft het Europese geneesmiddelenbureau (EMA) de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) niet gevolgd [zie Folia april 2017]. De Europese SKP’s van empagliflozine en canagliflozine zijn niet duidelijk over een dergelijke winst: de lezer wordt simpelweg verwezen naar het deel van de SKP waar de resultaten van de klinische studies worden besproken. Geen enkele GLP-1-analoog heeft cardiovasculaire preventie als indicatie gekregen.
In het ADA/EASD-consensusrapport wordt ook vermeld dat de voorgestelde wijzigingen vooral berusten op de resultaten van de cardiovasculaire veiligheidsstudies.  
Het BCFI heeft reeds herhaaldelijk zijn bezorgdheid geuit over de opzet van de cardiovasculaire veiligheidsstudies, die in eerste instantie niet bedoeld zijn om een voordeel aan te tonen, maar wel om geruststelling te bieden over de veiligheid van deze nieuwe antidiabetica. De resultaten van studies met een dergelijke hiërarchische opzet (eerst aantonen van non-inferioriteit, daarna van superioriteit) zullen nooit dezelfde waarde hebben als de resultaten van studies die van bij het begin werden opgezet om superioriteit aan te tonen. Non-inferioriteitsstudies vereisen minder patiënten en kortere follow-upperiodes. Het extraheren van de gegevens uit non-inferioriteitsstudies om, in een tweede fase, een superioriteitsstudie uit te voeren, vermindert de facto de power van het bereikte resultaat.

Wat zijn de resultaten van de cardiovasculaire veiligheidsstudies met de gliflozinen?

Het ADA/EASD-consensusrapport1 stelt dat de cardiovasculaire winst bewezen is voor empagliflozine en canagliflozine, en dat de evidentie in beperkte mate sterker is voor empagliflozine dan voor canagliflozine.
Het BCFI gaf reeds commentaren in verband met de EMPA-REG-studie3 en de CANVAS-studie4, waarin deze twee moleculen werden geëvalueerd [zie Folia november 2015, februari 2017, augustus 2017, oktober 2017]. De bedenkingen over de studie-opzet buiten beschouwing gelaten, toonden empagliflozine en canagliflozine inderdaad een voordeel op het samengestelde primaire eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA in diabetespopulaties met overwegend cardiovasculaire antecedenten.

In de DECLARE-TIMI-studie5 (gepubliceerd na de publicatie van het ADA/EASD-consensusrapport), met dapagliflozine, was het aandeel patiënten met cardiovasculaire antecedenten geringer en waren geen patiënten met nierinsufficiëntie ingesloten. De resultaten van de DECLARE-TIMI-studie tonen geen voordeel op ditzelfde eindpunt als de hoger beschreven studies [zie Folia maart 2019].
Een meta-analyse12 evalueerde het effect van de gliflozinen op cardiovasculaire (en renale, zie verder) eindpunten bij patiënten met type 2-diabetes in primaire en secundaire preventie. De resultaten tonen een matig voordeel van de gliflozinen op het risico van majeure cardiovasculaire events, maar alleen in secundaire preventie. Het gecombineerde risico van hospitalisatie omwille van hartfalen en van cardiovasculaire mortaliteit was eveneens verminderd.

De cardiovasculaire winst van de gliflozinen is in absolute cijfers waarschijnlijk beperkt, en om deze reden waarschijnlijk enkel statistisch significant bij de patiënten met het hoogste risico, d.w.z. de diabetespatiënten met antecedenten van cardiovasculaire events.

Wat zijn de resultaten van de cardiovasculaire veiligheidsstudies met de GLP-1-analogen?

De auteurs van het ADA/EASD-consensusrapport stellen dat het bewijs “het sterkst is” voor liraglutide, “gunstig” voor semaglutide, “minder zeker” voor exenatide wekelijks, en dat er geen bewezen voordeel is met lixisenatide. De analyse  van de resultaten van deze studies door het BCFI is verschillend: naast de hierboven beschreven bedenkingen over de studie-opzet, is superioriteit alleen bewezen voor liraglutide (en albiglutide, een studie gepubliceerd na het verschijnen van het ADA/EASD-consensusrapport).

Het is in dit stadium niet duidelijk of het verschil in voordeel tussen de moleculen in deze klasse te wijten is aan verschillen tussen de bestudeerde patiëntengroepen, of aan intrinsieke verschillen tussen de moleculen onderling11.

Is er een bewezen renale winst met de gliflozinen en/of de GLP-1-analogen?

In alle tot nu toe gepubliceerde cardiovasculaire veiligheidsstudies is de analyse op renale eindpunten altijd een secundaire analyse. De resultaten zijn dus enkel hypothese-genererend, en kunnen geen bewijs leveren. Wat de gliflozinen betreft, is het voordeel op dit secundair eindpunt, dat in de drie uitgevoerde studies aanwezig was, veelbelovend. Met de GLP-1-analogen werden analyses op renale eindpunten alleen uitgevoerd met liraglutide en semaglutide, en deze analyses tonen eveneens een voordeel.
De hierboven beschreven meta-analyse12 waarbij de gliflozinen werden geëvalueerd op cardiovasculaire en renale eindpunten in primaire en secundaire preventie, toont een significant voordeel van de gliflozinen op de progressie van nefropathie. 
Het BCFI is van mening dat de keuze om alleen de gegevens uit de drie cardiovasculaire veiligheidsstudies te selecteren voor de evaluatie van het renaal effect van de gliflozinen, met exclusie van de andere studies, vragen oproept. Dit maakt dat er geen formeel besluit kan gemaakt worden over een renale winst van de gliflozinen.

In een andere meta-analyse13 werd meer specifiek het renoprotectief effect van de gliflozinen bij type 2-diabetes onderzocht. De inclusiecriteria zijn meer in overeenstemming met de onderzoeksvraag, en 25 RCT’s werden geïncludeerd (waaronder de drie hierboven besproken cardiovasculaire veiligheidsstudies die in totaal 78,5% van het totaal aantal patiënten uitmaakten). De resultaten van deze meta-analyse zijn zeker bemoedigend voor wat de renale veiligheid van de gliflozinen betreft.

Vervangen van insuline door GLP-1-analogen als eerste keuze voor injecteerbare medicatie?

Het eerste argument dat in het ADA/EASD-consensusrapport wordt aangevoerd, betreft de glykemiecontrole, die vergelijkbaar is met deze van de insulines.
Het tweede argument betreft het risico van hypoglykemie en van gewichtstoename, de voornaamste nadelen van een insulinetherapie. Ter vergelijking, de GLP-1-analogen geven geen hypoglykemie en leiden tot gewichtsverlies.
Het derde argument betreft de therapietrouw. Overschakelen naar injectietherapie is altijd een moeilijke stap bij diabetespatiënten. De wekelijkse toedieningsvormen van bepaalde GLP-1-analogen kunnen een voordeel bieden. De klinische tolerantie van de GLP-1-analogen is echter geringer dan deze van insulines, vooral bij het begin van de behandeling.
Het BCFI is van mening dat ook moet rekening worden gehouden met de kostprijs van de GLP-1-analogen, die duidelijk hoger is dan deze van de insulines (vooral van de humane insulines).

Specifieke bronnen