Monoklonale antilichamen voor migraine profylaxe

• De monoklonale antilichamen erenumab, galcanezumab en fremanezumab behoren tot een nieuwe klasse van geneesmiddelen die de werking van CGRP blokkeren, de zogenaamde anti-calcitonin gene-related peptide (CGRP) monoklonale antilichamen. Erenumab is een CGRP-receptor monoklonaal antilichaam¹, galcanezumab en fremanezumab zijn CGRP-peptide monoklonale antilichamen^{2, 3}. CGRP is een neuropeptide dat een rol speelt bij de pathofysiologie van migraine¹.

• Erenumab, galcanezumab en fremanezumab zijn vergund door het Europese Geneesmiddelenagentschap EMA voor de profylaxe van migraine bij volwassenen die ten minste vier migrainedagen per maand hebben^4-6. De toediening gebeurt via maandelijkse subcutane autoinjectie. Van fremanezumab bestaat ook een preparaat voor driemaandelijkse toediening.

• In België is terugbetaling mogelijk voor patiënten die voldoen aan de diagnosecriteria van de International Headache Society (IHS)⁷ voor migraine (met of zonder aura) of chronische migraine, met gemiddeld minstens 8 migrainedagen per maand en bij wie minstens 3 andere profylactische behandelingen gefaald hebben (situatie op 01/07/2021). De medicatie is niet bedoeld voor patiënten met spanningshoofdpijn, aangezichtspijn van vasculaire oorsprong, trigeminusneuralgie of (migraineachtige) hoofdpijn door overgebruik van analgetica. Enkel een specialist (neuroloog of neuropsychiater) kan deze middelen opstarten. Voor de details over de terugbetaling, zie bij de specialiteiten in het Repertorium.

• Voor een overzicht van de doeltreffendheid en veiligheid van de andere middelen die in België gebruikt worden bij migraineprofylaxe, zie hoofdstuk 10.9.2. in het Repertorium.

Werkzaamheid

- Vrijwel alle studies rapporteren als primair eindpunt het gemiddeld aantal migrainedagen per maand in vergelijking met de beginmeting, of het percentage patiënten met minstens 50% vermindering van het aantal migrainedagen per maand (50% responder rate), dit overeenkomstig de adviezen van de International Headache Society (IHS)10,11.
- Anti-CGRP monoklonale antilichamen zijn werkzamer dan placebo op korte termijn (3 à 6 maanden) bij de profylactische behandeling van migraine. Patiënten die een anti-CGRP monoklonaal antilichaam gebruiken, ervaren gemiddeld 1 à 3 migrainevrije dagen extra per maand, en 10 tot 20% méér gebruikers rapporteren substantiële verbetering in vergelijking met placebo. Er is nog geen overtuigend bewijs dat het effect superieur is aan andere medicatie voor migraineprofylaxe. Bij patiënten met falen van meerdere profylactische behandelingen bedraagt de winst 1,6 à 3,5 extra migrainevrije dagen per maand en 16 à 25% méér gebruikers rapporteren substantiële verbetering in vergelijking met placebo.
-Er is nog weinig gekend over de werkzaamheid op lange termijn, onder andere over het mogelijk verlies van effect door de vorming van antilichamen tegen de monoklonale antilichamen.
- De placebogecontroleerde studies zijn allemaal uitgevoerd bij volwassenen en de studieduur bedraagt 12 tot 26 weken. Patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen en patiënten met psychiatrische stoornissen zijn geëxcludeerd.
- Bij gebrek aan gepubliceerde vergelijkende studies is de mogelijke meerwaarde van de anti-CGRP monoklonale antilichamen ten opzichte van andere profylactische medicatie niet in te schatten.

Erenumab

• Episodische migraine: de ARISE¹⁶ en de STRIVE¹⁵ studie onderzochten de werkzaamheid van erenumab bij volwassenen met episodische migraine (gemiddeld 8 migrainedagen per maand) over resp. 12 en 24 weken¹².  Patiënten met falen van meerdere behandelingen kwamen niet in aanmerking voor deze studies. Erenumab resulteerde in 1 à 2 extra migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo. Met erenumab vertoonde 40 à 50% van de patiënten minstens een halvering in het aantal maandelijkse migrainedagen (secundair eindpunt), in vergelijking met 27 à 30% van de placebogroep.

  In de ARISE¹⁶ studie (n = 577, duur 12 weken) en de STRIVE¹⁵ studie (n = 955, duur 24 weken) mochten patiënten met falen van eerdere migraineprofylaxe deelnemen, tenzij ze geen therapierespons vertoond hadden op meer dan twee verschillende klassen van medicatie voor migraine profylaxe. Gelijktijdig gebruik van één ander profylactisch geneesmiddel voor migraine in een stabiele dosering was toegelaten. De patiënten hadden gemiddeld 8 migrainedagen per maand bij studieaanvang.
  Met erenumab 70 mg was het aantal migrainedagen per maand (primair eindpunt) sterker gedaald dan met placebo, met name 1 dag extra per maand zonder migraine t.o.v. placebo na 12 weken en 1,4 dagen extra per maand zonder migraine t.o.v. placebo na 12 tot 24 weken. Met erenumab 140 mg bedroeg de winst t.o.v. placebo na 12 tot 24 weken 1,9 dagen per maand.  
  De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg 40% met erenumab 70 mg vs 30% met placebo in de eerste 12 weken en 43% vs 27% tussen 12 en 24 weken; met erenumab 140 mg was dit 50% tussen 12 en 24 weken.
   

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij 577 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 8 migrainedagen per maand (ARISE)16 Behandelingsduur 12 weken	Erenumab 70 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-2,9 vs -1,8 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,0d (-1,6 tot -0,5
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	39,7% vs 29,5% Odds ratio (95% BI) 1,59 (1,12 tot 2,27)
  RCT bij 955 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 8 migrainedagen per maand (STRIVE)15 Behandelingsduur 24 weken	Erenumab 70 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  in de laatste drie maanden t.o.v. de basismeting (primair eindpunt)	-3,2 vs -1,8 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,4d (-1,9 tot -0,9)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand in de laatste drie maanden, secundair eindpunt)	43,3% vs 26,6% Odds ratio (95% BI) 2,13 (1,52 tot 2,98)
  	Erenumab 140 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand in de laatste drie maanden t.o.v. de basismeting (primair eindpunt)	-3,7 vs -1,8 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,9d (-2,3 tot -1,4)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand in de laatste drie maanden, secundair eindpunt)	50% vs. 26,6% Odds ratio (95% BI) 2,81 (2,01 tot 3,94)

• Chronische migraine: in de studie bij patiënten met chronische migraine¹⁷ werden patiënten geëxcludeerd wanneer ze geen respons vertoond hadden op minstens vier geneesmiddelen voor migraine profylaxe. Patiënten die erenumab kregen, rapporteerden ongeveer 2,5 extra migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo. De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg 40 à 41% met erenumab vs. 23% met placebo.

  Erenumab 70 mg of 140 mg werd vergeleken met placebo gedurende 12 weken bij 667 patiënten met chronische migraine en gemiddeld 18 migrainedagen per maand¹⁷. De patiënten mochten geen andere medicatie voor migraineprofylaxe gebruikt hebben kort voor de studie.

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaten
  RCT bij 667 volwassenen met chronische migraine en gemiddeld 18 migrainedagen per maand17 Behandelingsduur 12 weken	Erenumab 70 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  t.o.v. de basismeting (primair eindpunt)	-6,6 vs -4,2 dagen Gem. verschil (95% BI) -2,5d (-3,5 tot -1,4)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	40% vs 23% Odds ratio (95% BI) 2,2 (1,5 tot 3,3)
  	Erenumab 140 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  t.o.v. de basismeting (primair eindpunt)	-6,6 vs -4,2 dagen Gem. verschil (95% BI) -2,5d (-3,5 tot -1,4)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	41% vs 23% Odds ratio (95% BI) 2,3 (1,6 tot 3,5)

• Studies uitsluitend bij patiënten met therapiefalen: In de LIBERTY studie¹³ werden enkel patiënten met falen van meerdere profylactische behandelingen geïncludeerd. Minstens 30% vertoonde een halvering in het aantal maandelijkse migrainedagen (primair eindpunt) met erenumab, versus 8% met placebo. In de subgroep van patiënten met minstens drie gefaalde behandelingen (doelgroep van terugbetaling in België) werd een vergelijkbare winst gevonden. Het aantal migrainedagen per maand (secundair eindpunt) daalde met 1,8 na toediening van erenumab 140 mg versus met 0,2 na toediening van placebo. Zes procent van de patiënten was volledig vrij van migraine (secundair eindpunt) na 9 tot 12 weken behandeling met erenumab 140 mg, versus geen enkele patiënt in de placebogroep. In de open-label opvolging van deze studie werd het effect behouden bij het verder zetten van de behandeling gedurende een jaar.

  De LIBERTY studie¹³ werd uitgevoerd bij 226 patiënten met falen (in termen van werkzaamheid en/of ongewenste effecten) van twee tot vier andere profylactische migrainemiddelen. Bij ongeveer de helft van de deelnemers was er sprake van falen van minstens drie andere behandelingen (de doelgroep van terugbetaling in België. De patiënten mochten geen medicatie voor migraine profylaxe gebruikt hebben kort voor de studie.
   

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij  226 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 9 migrainedagen per maand bij wie 2 tot 4 eerdere profylactische behandelingen gefaald hadden (LIBERTY)13 Behandelingsduur 12 weken	Erenumab 140 mg vs placebo	Percentage responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, primair eindpunt)	30% vs 14% Odds ratio (95% BI) 2,7 (-5,2 tot -1,4)
  		Verandering in het aantal migrainedagen per maand  t.o.v. de basismeting (secundair eindpunt)	-1,8 vs -0,2 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,6d (-2,7 tot -0,5)

  
  50% responder rate erenumab vs placebo volgens falen van eerdere behandelingen:
  - maximum twee behandelingen gefaald: 37% vs 17%; OR 2,8 (95% 1,1 tot 7,3)
  - minstens drie behandelingen gefaald: 26% vs 11%, OR 2,9 (95% BI 1,2 tot 7,0)
  
  In de open-label follow-up van de LIBERTY studie nam het aantal patiënten met een daling van ≥50% in het aantal maandelijkse migrainedagen verder toe, tot bijna de helft van de patiënten na 1 jaar behandeling met erenumab. Er was geen informatie over het aantal patiënten die volledig migrainevrij werden. Het aantal migrainedagen was na 1 jaar behandeling gemiddeld met 3,7 dagen per maand gedaald ten opzichte van de basismeting. Vijftien procent van de patiënten had de behandeling stopgezet, in de helft van de gevallen door een gebrek aan effect. De ongewenste effecten waren vergelijkbaar met deze van de dubbelblinde fase. Minder dan 2% van de patiënten zette de behandeling stop in de open-label fase vanwege ongewenste effecten¹⁸.

Galcanezumab

• Episodische migraine: de werkzaamheid van galcanezumab werd onderzocht in twee placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies bij volwassenen met episodische migraine die gefaald hadden op maximaal twee andere profylactische behandelingen¹⁹. Galcanezumab resulteerde in ongeveer 2 extra migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo.  De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg circa 60% met galcanezumab (versus 36 à 39% met placebo).

  EVOLVE 1²⁰ en EVOLVE 2²¹: patiënten bij wie meer dan twee behandelingen voor migraine profylaxe gefaald hadden, werden geëxcludeerd. In beide studies was het aantal migrainedagen per maand het primaire eindpunt.
  - In de EVOLVE 1 studie werden galcanezumab 120 mg en galcanezumab 240 mg vergeleken met placebo bij 862 patiënten gedurende 6 maanden. De deelnemers hadden gemiddeld 9 migrainedagen per maand en mochten geen  medicatie voor migraine profylaxe genomen hebben kort voor de start van de studie.
  Na zes maanden was het aantal maandelijkse migrainedagen (primair eindpunt) gedaald met 4,7 per maand voor galcanezumab 120 mg, met 4,6 per maand voor galcanezumab 240 mg en met 2,8 per maand voor placebo.  De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg resp. 61% met galcanezumab 120 mg, 62% met galcanezumab 240 mg en 39% met placebo.
  - In de EVOLVE 2 studie werd 6 maanden behandeling met galcanezumab 120 of 240 mg vergeleken met placebo bij 915 patiënten. De deelnemers hadden gemiddeld 9 migrainedagen per maand. Zowel met de dosis van 120 mg  als met de dosis van 240 mg werd een daling van 4,3 migrainedagen per maand (primair eindpunt) gerapporteerd over de volledige studieduur, in vergelijking met een daling van 2,3 dagen met placebo. De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg 59% met de dosis van 120 mg, 57% met de dosis van 240 mg en 36% met placebo.
   

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij 862 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 9 migrainedagen per maand (EVOLVE 1)20 Behandelingsduur 6 maanden	Galcanezumab 120 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-4,7 vs -2,8 dagen Gem. verschil -1,9d (p < 0,001)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	62,3% vs 38,6% Odds ratio (95% BI) 2,6 (2,0 tot 3,4)
  	Galcanezumab 240 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-4,6 vs -2,8 dagen Gem. Verschil -1,8d (p < 0,001)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	60,9% vs 38,6% Odds ratio (95% BI) 2,5 (1,9 tot 3,2)
  RCT bij 915 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 7 migrainedagen per maand (EVOLVE 2)21 Behandelingsduur 6 maanden	Galcanezumab 120 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-4,3 vs -2,3 dagen Mean diff. (95% BI) -2,0 (-2,6 tot -1,5)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	59,3% vs 36% Odds ratio (95% BI) 2,60 (2,03 tot 3,32)
  	Galcanezumab 240 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-4,3 vs -2,3 dagen Mean diff. (95% BI) -1,9 (-2,4 tot -1,4)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	56,5% vs 36% Odds ratio (95% BI) 2,31 (1,81 tot 2,96)

• Chronische migraine: de REGAIN studie²² onderzocht de werkzaamheid van galcanezumab bij volwassenen met chronische migraine (gemiddeld 19 migrainedagen per maand). Patiënten met falen van profylactische geneesmiddelen uit meer dan drie verschillende medicatieklassen kwamen niet in aanmerking. Drie maanden behandeling met galcanezumab resulteerde in een extra winst van ca. 2 migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo. Bij 28% van de patiënten die galcanezumab kregen, werd minstens een halvering van het aantal maandelijkse migrainedagen (secundair eindpunt) vastgesteld, versus bij 15% met placebo.

  In de REGAIN studie werd galcanezumab 120 of 240 mg onderzocht bij 1 117 patiënten met chronische migraine. De patiënten hadden gemiddeld 19 migrainedagen per maand bij aanvang van de studie. Bij ongeveer 3 op 10 deelnemers waren 2 tot 3 eerdere profylactische behandelingen gefaald. De behandeling met galcanezumab (120 mg of 240 mg) duurde drie maanden.

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij 1 117 volwassenen met chronische migraine en gemiddeld 19 migrainedagen per maand (REGAIN)22 Behandelingsduur 3 maanden	Galcanezumab 120 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-4,8 vs -2,7 dagen Gem. verschil (95% BI): -2,1d (-2,9 tot -1,3)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	27,6% vs 15,4% Odds ratio (95% BI) 2,1 (1,6 tot 2,8)
  	Galcanezumab 240 mg vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt) % responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	-4,6 vs -2,7 dagen Gem. verschil (95% BI): -1,9d (-2,7 tot -1,1) 27,5% vs 15,4% Odds ratio (95% BI) 2,1 (1,6 tot 2,8)

• Studies uitsluitend bij patiënten met therapiefalen: de CONQUER studie^23,24 vergeleek galcanezumab met placebo bij patiënten met episodische of chronische migraine (gemiddeld 13 migrainedagen per maand) en falen van minstens twee verschillende types behandeling voor migraineprofylaxe. Drie maanden behandeling met galcanezumab resulteerde in 3 extra migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo. Een subgroepanalyse suggereerde meer effect naarmate meer andere behandelingen gefaald hadden. De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg 38% met galcanezumab versus 13% met placebo. Van de patiënten die galcanezumab kregen, was ongeveer 5% volledig migrainevrij (secundair eindpunt) versus geen enkele patiënt in de placebogroep.

Fremanezumab

• Episodische migraine: Een studie van twaalf weken onderzocht de werkzaamheid van fremanezumab bij patiënten met episodische migraine14. Patiënten mochten gefaald hebben op andere profylactische behandelingen (uit maximaal één medicatieklasse). Fremanezumab resulteerde in ca. 1,5 extra migrainevrije dagen per maand in vergelijking met placebo. Minstens een halvering van het aantal migrainedagen per maand trad op bij 44 à 48% van de patiënten met fremanezumab en bij 28% met placebo.

  In de studie bij patiënten met episodische migraine werd maandelijkse toediening van fremanezumab 225 mg of driemaandelijkse toediening van fremanezumab 675 mg vergeleken met placebo. De patiënten hadden gemiddeld 9 migrainedagen per maand.
  Na maandelijkse toediening van fremanezumab daalde het aantal migrainedagen per maand (primair eindpunt) met 3,7, na driemaandelijkse toediening met 3,4, en na placebo met 2,2, wat een winst van ongeveer 1,5 extra dagen zonder migraine opleverde. De 50% responder rate bedroeg 48% voor de maandelijkse dosis, 44% voor de driemaandelijkse dosis en 28% voor placebo.
   

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij 875 volwassenen met episodische migraine en gemiddeld 9 migrainedagen per maand14   Behandelingsduur 12 weken	Fremanezumab 1x/md (225 mg/md) vs placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt) % responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	-3,7 vs -2,2 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,5d (-2,01 tot -0,93) 47,7% vs 27,9% Gem. verschil (95% BI) 19,8% (12,0 tot 27,6)
  	Fremanezumab 1x/3md (startdosis 675 mg, vervolgens maandelijks placebo) vs maandelijks placebo	Verandering in het aantal migrainedagen per maand over de totale studieperiode (primair eindpunt)	-3,4 vs -2,2 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,3d (-1,79 tot -0,72)
  		% responders (≥ 50% daling in aantal migrainedagen per maand, secundair eindpunt)	44,4% vs 27,9% Gem. verschil (95% BI) 16,5% (8,9 tot 24,1)

• Chronische migraine: In de studie met fremanezumab bij chronische migraine25, mochten patiënten deelnemen als ze gefaald hadden op profylactische behandelingen uit maximaal één medicatieklasse. Fremanezumab resulteerde in 2 extra hoofdpijnvrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo. De winst in aantal migrainedagen (secundair eindpunt) was vergelijkbaar. De 50% responder rate (secundair eindpunt) voor het aantal hoofdpijndagen bedroeg 41% bij maandelijkse toediening van fremanezumab en 38% bij driemaandelijkse toediening, versus 18% met placebo.

  Voor fremanezumab in maandelijkse toediening werd vertrokken van eenzelfde startdosis als bij de driemaandelijkse toediening (675 mg), en werd vervolgens maandelijks 225 mg fremanezumab toegediend. Een hoofdpijndag werd gedefinieerd als een dag met hoofdpijn die ten minste vier uren aanhield en op de piek minstens matig was, of een dag waarop een antimigrainemiddel (triptaan of ergotderivaat) gebruikt werd voor hoofdpijn.  

  Studie	Interventie	Klinische eindpunten	Resultaat
  RCT bij 1 130 volwassenen met chronische migraine en gemiddeld 13 hoofdpijndagen en 16 migrainedagen per maand25,26 Behandelingsduur 12 weken	Fremanezumab 1x/md (startdosis 675 mg, vervolgens 225 mg/md) vs placebo	Verandering in het aantal hoofdpijndagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt) % responders (≥ 50% daling in aantal hoofdpijndagen per maand, secundair eindpunt) Verandering in het aantal migrainedagen per maand over de totale studieperiode (secundair eindpunt)	-4,6 vs -2,5 dagen Gem. verschil (95% BI) -2,1d (-2,76 tot -1,45) 40,8% vs 18,1% (p < 0,001) -5,0 vs -3,2 dagen Gem. verschil (SE) -1,8d (± 0,4)
  	Fremanezumab 1x/3md vs placebo (startdosis 675 mg, vervolgens maandelijks placebo)	Verandering in het aantal hoofdpijndagen per maand  over de totale studieperiode (primair eindpunt) % responders (≥ 50% daling in aantal hoofdpijndagen per maand, secundair eindpunt) Verandering in het aantal migrainedagen per maand over de totale studieperiode (secundair eindpunt)	-4,3 vs -2,5 dagen Gem. verschil (95% BI) -1,8d (-2,46 tot -1,15) 37,6% vs 18,1% (p < 0,001) -4,9 vs -3,2 dagen Gem. verschil (SE) -1,7d (± 0,4)

• Studies uitsluitend bij patiënten met therapiefalen: De FOCUS-studie onderzocht de werkzaamheid van fremanezumab bij patiënten met episodische of chronische migraine bij wie meerdere andere profylactische behandelingen gefaald hadden (gemiddeld 14 migrainedagen per maand )²⁷. Fremanezumab resulteerde in 3,1 à 3,5 dagen extra migrainevrije dagen per maand (primair eindpunt) in vergelijking met placebo (3,4 à 4,4 dagen winst bij patiënten met falen van minstens drie behandelingen, de doelgroep van terugbetaling in België). De 50% responder rate (secundair eindpunt) bedroeg 34% met fremanezumab versus 9% met placebo. Uit een exploratieve analyse bleek dat 1% van de patiënten die maandelijks fremanezumab kregen, volledig migrainevrij was versus geen enkele patiënt bij een behandeling met driemaandelijks fremanezumab of placebo.

Vergelijkende studies

We vonden geen gepubliceerde vergelijkende studies tussen de anti-CGRP monoklonale antilichamen onderling of met andere medicatie voor migraineprofylaxe.

Veiligheid

Anti-CGRP monoklonale antilichamen lijken veilig in gebruik, maar gezien ze nog niet lang op de markt zijn, is hun veiligheidsprofiel minder goed gekend dan dat van de andere middelen voor migraineprofylaxe. Vooral bij personen met ernstige cardiovasculaire aandoeningen en bij patiënten met psychiatrische stoornissen is voorzichtigheid aangewezen, omdat deze uit de klinische studies geweerd werden. Voorbijgaande reacties op de injectieplaats zijn het meest gerapporteerd. Een analyse van Amerikaanse farmacovigilantiegegevens suggereert een verhoogd risico van hypertensie met erenumab bij sommige patiënten. Ook voor galcanezumab en fremanezumab kan dergelijk risico niet uitgesloten worden.

Ongewenste effecten

• Reacties op de injectieplaats zijn frequent en gewoonlijk licht tot matig van aard. Pijn, erytheem en pruritus zijn gemeld bij 4 tot 6% van de patiënten met erenumab1,12, bij ca. 10% met galcanezumab2 en bij ca. 47% met fremazenumab28.

• Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, anafylactische reacties, urticaria,…) zijn gemeld in postmarketing onderzoek4-6,29,30. Omdat anti-CGRP monoklonale antilichamen een lange halfwaardetijd hebben (28 dagen voor erenumab, 27 voor galcanezumab en 31 dagen voor fremanezumab), kunnen overgevoeligheidsreacties lang aanhouden31.

• Andere vaak gerapporteerde ongewenste effecten (≥ 1/100 gebruikers) zijn:

  • Met erenumab4,12: obstipatie, spierspasmen, pruritus.

  • Met galcanezumab5,19: duizeligheid, myalgie, artralgie, obstipatie, pruritus, huiduitslag.

  • Met fremanezumab26: duizeligheid, pruritus, bronchitis.

• Over de veiligheid van de anti-CGRP monoklonale antilichamen op lange termijn is vooralsnog weinig gekend. De gegevens uit enkele niet-placebogecontroleerde studies met een opvolgingsduur van 1 tot 5 jaar zijn geruststellend18,19,32-34, maar deze zijn niet geschikt om zeldzame ongewenste effecten te detecteren.

• Een analyse van Amerikaanse farmacovigilantiegegevens vond gevallen van arteriële hypertensie met erenumab - waarvan sommige ernstig - ook bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hypertensie of andere cardiovasculaire risicofactoren, en dit kort na de opstart35. Volgens een gepoolde analyse van placebogecontroleerde studies36,37 komt hypertensie niet vaker voor met erenumab (resp. 0,8% met erenumab 70 mg, 0,2% met erenumab 140 mg en 0,9% met placebo), maar gezien de exclusie van patiënten met een hoog cardiovasculair risico in deze studies kunnen de resultaten niet veralgemeend worden. Ook voor galcanezumab en fremanezumab kan dergelijk risico niet uitgesloten worden.

  - Amerikaanse farmacovigilantiegegevens tussen 2018 en 2020 vermelden 61 gevallen van arteriële hypertensie na toediening van erenumab (even vaak bij een dosis van 70 mg als bij een dosis van 140 mg), waarvan 41 ernstig en 7 met hospitalisatie tot gevolg. In de helft van de gevallen trad de hypertensie op in de week volgend op de eerste injectie. In twee op drie gevallen was er geen voorgeschiedenis van hypertensie en de helft van de patiënten had geen cardiovasculaire risicofactoren. De gerapporteerde toename van de systolische en diastolische bloeddruk bedroeg mediaan respectievelijk 39 en 28 mm HG38. In de V.S. werd als gevolg van deze meldingen een waarschuwing toegevoegd over het risico van hypertensie in de bijsluiter van erenumab35. In de Europese farmacovigilantiedatabase zijn 81 gevallen van hypertensie gemeld met erenumab (laatst geraadpleegd op 21/06/2021), 3 hypertensieve crises en 2 “hypertensive urgencies”).
  - Met galcanezumab zijn 6 gevallen van hypertensie gemeld in de Europese farmacovigilantie database (laatst geraadpleegd op 21/06/2021).
  - Met fremanezumab zijn enkele gevallen van hypertensieve crisis geobserveerd in de placebogecontroleerde studies26,39. In de Europese farmacovigilantie database zijn 17 gevallen van hypertensie gemeld (laatst geraadpleegd op 21/06/2021) maar wordt er niet specifiek melding gemaakt van hypertensieve crises.

• Het feit dat patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire aandoeningen (CVA, TIA, DVT, enz…) werden uitgesloten uit de klinische studies maant aan tot voorzichtigheid in deze populatie. Van patiënten met migraine, voornamelijk patiënten met migraine met aura, is geweten dat zij een verhoogd risico hebben van cardiovasculaire events40.

  - In een gepoolde analyse van 4 placebogecontroleerde studies met erenumab en hun open label extension zijn 4 cardiovasculaire events vastgesteld tijdens de open label behandeling met erenumab (waarvan 2 fataal). Volgens de onderzoekers was er in al deze gevallen een andere plausibele verklaring te vinden voor de events37.
  - In de studies met galcanezumab was het aantal cardiovasculaire events niet verschillend van placebo (<2% in beide groepen)41,42.
  - Met fremanezumab hadden enkele patiënten problemen gelieerd aan vasoconstrictie (hypertensieve crisis, koude extremiteiten en syndroom van Raynaud)39. Ernstige cardiovasculaire events die optraden met fremanezumab waren diep-veneuze trombose (2 patiënten), TIA (1), hypertensie (1), “limb venous trombosis” (1), maar deze waren volgens de onderzoekers niet gerelateerd aan de medicatie26.

• Bij migraine is er vaak sprake van co-morbiditeit van depressie en andere stemmingsstoornissen. Bij behandelingen met een mogelijk effect op de hersenen vereist de Amerikaanse FDA monitoring van psychiatrische ongewenste effecten, in het bijzonder van suïcide en depressie40.

Bijzondere voorzorgen en contra-indicaties, interacties, zwangerschap en lactatie1-6

• Contra-indicaties voor anti-CGRP monoklonale antilichamen zijn overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of een van de hulpstoffen.

• Er is volgens de SKP’s geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis (geen informatie over de dosering bij ernstige nier- of leverstoornis).

• Erenumab heeft geen invloed op CYP-enzymen of P-gp. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met galcanezumab en fremanezumab, maar op basis van de kenmerken van deze middelen worden geen farmacokinetische geneesmiddeleninteracties verwacht.

• Er zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten vastgesteld op de zwangerschap in dieronderzoek. De ervaring bij de mens is te beperkt om een uitspraak te doen over eventuele risico’s. Uit voorzorg worden deze geneesmiddelen best vermeden tijdens de zwangerschap.

Commentaar van het BCFI

• Placebogecontroleerde studies met anti-CGRP monoklonale antilichamen voor migraineprofylaxe tonen een substantiële verbetering in het aantal migrainedagen bij 40 à 60% van de patiënten met episodische migraine en 30 tot 40% met chronische migraine. Dit effect lijkt vergelijkbaar met dat van andere geneesmiddelen die geregistreerd zijn voor migraine profylaxe. Een subgroep van patiënten heeft allicht baat bij deze nieuwe medicatie, maar het is niet duidelijk waarin 'responders' verschillen van 'non-responders'.

• Rechtstreeks vergelijkend onderzoek is nodig, naast bijkomend onderzoek bij patiënten met falen van andere behandelingen, om de plaats van de anti-CGRP monoklonale antilichamen in het beschikbare arsenaal van profylactische behandelingen beter te kunnen bepalen.

• Migrainelijders bij wie meerdere andere profylactische behandelingen gefaald hebben, kunnen baat hebben bij een behandeling met anti-CGRP monoklonale antilichamen. In de beschikbare studies met deze populatie van moeilijk te behandelen patiënten vertoont nog één op tien patiënten een placeborespons.  Dertig tot 38% rapporteert een halvering van het aantal migrainedagen per maand met een anti-CGRP monoklonaal antilichaam, versus 9 à 14% met placebo. Hoewel elke dag zonder migraine winst betekent voor de patiënt, is het belangrijk om geen valse verwachtingen te creëren en duidelijk te maken dat er geen garantie is van effect en dat het geen curatieve behandeling betreft.

• Dat de anti-CGRP monoklonale antilichamen slechts eenmaal per maand (of per drie maanden in geval van fremanezumab) moeten toegediend worden, kan de therapietrouw mogelijk verbeteren.

• Men kan zich de vraag stellen of de hoge kostprijs van de anti-CGRP monoklonale antilichamen, die met ongeveer €500 per maand een veelvoud is van de kostprijs van andere middelen voor migraineprofylaxe, in verhouding staat tot de winst die ze opleveren. De maatschappelijke kost van ernstige migraine dient hierbij in rekening genomen te worden.

• Gezien migraine een chronische aandoening is, is de kans reëel dat de profylactische behandeling jarenlang genomen zal worden. De placebogecontroleerde, klinische studies met de anti-CGRP monoklonale antilichamen duren hooguit 6 maanden, zodat er nog veel vraagtekens blijven over hun werkzaamheid en veiligheid bij langdurig gebruik. De bevindingen van enkele open-label studies met een opvolgingsduur van 1 tot 5 jaar zijn bemoedigend, maar enig voorbehoud is nodig omdat dergelijke studies gevoelig zijn aan bias.  Bovendien ontbreken goed uitgevoerde studies over wat er gebeurt als de behandeling wordt stopgezet (bv. de mogelijkheid van rebound).

• De klinische studies hebben geen ernstige ongewenste effecten aan het licht gebracht. Bij patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen en patiënten met psychiatrische stoornissen is extra voorzichtigheid geboden, omdat deze uitgesloten zijn uit de studies. Het is aangewezen regelmatig de bloeddruk op te volgen, ook bij patiënten zonder gekende cardiovasculaire risico’s. Gevallen van arteriële hypertensie zijn gesignaleerd in farmacovigilantieonderzoek met erenumab. Dit ongewenst effect is ook niet uit te sluiten voor galcanezumab en fremanezumab.

• Wegens gebrek aan onderzoek is geen uitspraak mogelijk over de werkzaamheid en veiligheid van de anti-CGRP monoklonale antilichamen bij kinderen en adolescenten.

Bronnen