Anticholinergica slecht voor het geheugen?

Kernboodschappen

• Er zijn aanwijzingen dat een langdurige anticholinerge behandeling bij cognitief gezonde ouderen het risico van cognitieve achteruitgang of dementie meer dan verdubbelt ; de graad van zekerheid van het bewijs is laag. Over het effect van een langdurige anticholinerge behandeling bij oudere personen met bestaande verminderde cognitie zijn geen conclusies te trekken.

• Het is niet bewezen dat verminderen of stoppen (deprescribing) van anticholinerge medicatie de cognitie bij oudere personen kan verbeteren of behouden.

• Ondanks de talrijke onzekerheden raden de geconsulteerde bronnen aan om het gebruik van anticholinerge medicatie bij oudere personen te beperken, om transparant te communiceren over de voor- en nadelen bij de start van anticholinerge medicatie, en om regelmatig medicatienazicht uit te voeren, zeker wanneer er bezorgdheid is over de cognitieve functies. Niet-noodzakelijke anticholinerge geneesmiddelen kunnen op proef worden gestaakt, bij voorkeur traag om onttrekkingsverschijnselen te vermijden.

Anticholinerge ongewenste effecten, en de link tussen het cholinerge systeem en cognitieve achteruitgang

Anticholinerge geneesmiddelen inhiberen de werking van de neurotransmitter acetylcholine. Ze doen dit door te binden aan de cholinerge receptoren, ook muscarinereceptoren genoemd. Dit kan leiden tot een aantal gewenste effecten (zie Tabel 1 voor geneesmiddelen die gebruikt worden omwille van hun anticholinerg effect), maar ook tot ongewenste anticholinerge effecten, en dit ter hoogte van verschillende orgaansystemen.

Deze effecten zijn dosis-afhankelijk en meestal reversibel bij stoppen van de behandeling.

Dit artikel gaat dieper in op de ongewenste effecten op het geheugen en de cognitie bij een langdurige behandeling met anticholinergica.

Een verband tussen het cholinerge systeem en ziekte van Alzheimer is reeds lang vastgesteld.

• Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is er een gedaalde hoeveelheid acetylcholine in de hersenen, wat beschouwd wordt als een gevolg van de ziekte.

  Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ziet men onder andere letsels van de cholinerge neuronen ter hoogte van de basale nucleus van Meynert en de hippocampus, een afname van de hoeveelheid acetyltransferase (een enzym dat tussenkomt in de aanmaak van acetylcholine), en een verminderde choline-uptake (eveneens belangrijk bij de aanmaak van acetylcholine).

• Bij sommige patiënten met de ziekte van Alzheimer worden cholinesterase-inhibitoren gebruikt: donepezil, galantamine, rivastigmine. Deze geneesmiddelen inhiberen de afbraak van acetylcholine en verhogen zo de hoeveelheid acetylcholine in de hersenen. Hun gunstig effect op de cognitie is bescheiden en tijdelijk, en het is niet te voorspellen welke patiënten een voordeel zullen ondervinden (zie Repertorium 10.11.1.).

Waarom de focus op oudere personen?

• Oudere personen zijn gevoeliger voor anticholinerge effecten dan jongere personen.

  Geneesmiddelen worden trager uitgescheiden door de verminderde nierfunctie (en leverfunctie), met hogere plasmaconcentraties tot gevolg. Geneesmiddelen bereiken sneller de hersenen omdat de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière is verhoogd. Ook is de cholinerge neurotransmissie in de hersenen bij ouderen verminderd.

• Meerdere vaak gebruikte geneesmiddelen bij oudere personen hebben anticholinerge eigenschappen.

• Polyfarmacie, multimorbiditeit en kwetsbaarheid (frailty) zijn vooral een probleem bij oudere personen.

• Ook is de achtergrondincidentie van milde cognitieve stoornissen en dementie groter bij oudere personen.

Sterke anticholinerge geneesmiddelen

• In Tabel 1 tonen we een selectie van geneesmiddelen(groepen) met sterk anticholinerg effect die de bloed-hersenbarrière passeren en zo centrale anticholinerge effecten kunnen veroorzaken. Sommige geneesmiddelen worden specifiek gebruikt omwille van hun anticholinerge eigenschappen, andere worden niet gebruikt omwille van deze eigenschappen maar hebben wel anticholinerge ongewenste effecten.

• Hoe maakten we deze selectie? We selecteerden de high potency geneesmiddelen in het artikel van Duran et al (2013)¹ en toetsten verder af aan Martindale², de GheOP³S-tool (versie 2;
  tabel A)³ en de Anticholinergic Cognitive Burden(ACB)-schaal⁴. De ACB-schaal is een risicoschaal waarin anticholinergica worden opgelijst. Er wordt een score toegekend aan het geneesmiddel:
  1 (mild anticholinerg), 2 (matig anticholinerg) of 3 (sterk anticholinerg). In de praktijk worden dergelijke risicoschalen weinig gebruikt, maar ze worden wel toegepast in de klinische studies over het risico van anticholinergica op het geheugen. Ze laten toe om de zogenaamde “anticholinerge belasting” te meten, dit is de cumulatieve blootstelling aan anticholinergica bij een bepaalde patiënt.

• Nota bene:

  • Butylhyoscine (butylscopolamine) is een anticholinergicum met perifere anticholinerge effecten, maar heel zelden centrale effecten omdat het de bloed-hersenbarrière nauwelijks passeert (SKP, Kompas, Martindale).

  • De anticholinergica via inhalatie geven weinig systemische ongewenste effecten en de typische centrale ongewenste effecten van anticholinergica worden voor deze middelen niet vermeld (SKP, Kompas, Martindale).

Tabel 1: geneesmiddelen met sterk anticholinerg effect die centrale effecten kunnen veroorzaken

De evidentie over het effect van anticholinerge medicatie op cognitie: drie Cochrane-reviews

1. Beïnvloeden anticholinergica de cognitie bij cognitief gezonde ouderen?

• Conclusie van de Cochrane review (2021)⁵: bij cognitief gezonde ouderen met een hoge anticholinerge belasting gedurende een lange periode is het risico van cognitieve achteruitgang of dementie mogelijk meer dan verdubbeld ten opzichte van cognitief gezonde ouderen zonder anticholinerge belasting: OR van 2,63 (95%-BI van 1,09 tot 6,29).

  • De Cochrane review includeerde 25 observationele studies (waarvan 24 retrospectief) (n=968 428) met een follow-up van 1 tot 11 jaar. De gemiddelde of mediane leeftijd varieerde van 52 tot 82 jaar aan de start van de studie.
  • Een meta-analyse was mogelijk op 4 van de 25 studies (n=125 359). Bij cognitief gezonde ouderen mét anticholinerge belasting (minimaal 2 of 3 op de ACB-schaal, zie hoger voor uitleg van de ACB-schaal) was er ten opzichte van deze zonder anticholinerge belasting een toename met factor 2,6 van het risico van ‘cognitieve achteruitgang of dementie’ [odds-ratio = 2,63 (95%-BI van 1,09 tot 6,29)], onafhankelijk van leeftijd, geslacht of comorbiditeit.
  • Beschrijvende analyse van de 25 studies:
    • 23 van de 25 studies toonden een associatie tussen gebruik van anticholinergica en verhoogd risico van cognitieve achteruitgang (eender welk type). De twee studies die geen associatie vonden, werden uitgevoerd in specifieke populaties (patiënten met ziekte van Parkinson, patiënten met overactieve blaas), terwijl alle andere studies in een meer “algemene” oudere bevolking werden uitgevoerd. 
    • Voor de specifieke eindpunten waren de resultaten heterogeen.
      • “Dementie”: 9 van de 11 studies die dit eindpunt onderzochten, vonden een verband.
      • “Dementie en milde cognitieve stoornis”: alle drie de studies die dit eindpunt onderzochten, vonden een verband.
      • “Milde cognitieve stoornis”: één van de 4 studies die dit eindpunt onderzochten, vond een verband.
      • “Cognitieve achteruitgang”: 12 van de 14 studies die dit eindpunt onderzochten, vonden een verhoogd risico van een verminderde score op cognitieve testen. Maar de onderzochte domeinen van cognitie waren zeer divers en de rapportering was inconsistent.

•  Hoe hoger de “anticholinerge belasting” was, hoe hoger het risico.

  • Lage “anticholinerge belasting” (ACB-schaal=1; 2 studies): OR van 2,18 (95%-BI van 1,11 tot 4,29)
  • Matige “anticholinerge belasting” (ACB-schaal = 2; 2 studies): OR van 2,71 (95%-BI van 2,01 tot 3,56)
  • Hoge “anticholinerge belasting” (ACB-schaal = minimum 3; 3 studies): OR van 3,27 (95%-BI van 1,41 tot 7,61)

• De graad van zekerheid van het bewijs is “laag”, en het is dus onduidelijk of het verband causaal is. Zie verder voor de belangrijkste beperkingen van de studies.

2. Beïnvloeden anticholinergica de cognitie bij oudere personen met reeds milde cognitieve stoornissen of dementie?

• Conclusie van de Cochrane review (2022)⁷: er zijn op dit ogenblik geen conclusies te trekken over een eventuele associatie tussen “anticholinerge belasting” en verdere cognitieve achteruitgang bij oudere personen met reeds verminderde cognitie. Op tien studies vonden vier studies een verhoogd risico van cognitieve achteruitgang op lange termijn bij personen met hoge anticholinerge belasting ten opzichte van personen zonder of met slechts minimale anticholinerge belasting. Slechts één van de 5 studies bij personen met matige tot ernstige dementie vond een verband tussen anticholinerge belasting en verminderde cognitie op lange termijn. Een hypothese is dat wanneer er reeds een significante aantasting van het cholinerge systeem aanwezig is – zoals bij personen met gevorderde dementie - de nefaste impact van anticholinerge geneesmiddelen op de cognitie niet te meten is. Deze hypothese vereist verder onderzoek.

  • De Cochrane review includeerde 17 observationele studies (allemaal retrospectief) + 1 studie die gegevens van deelnemers aan een RCT gebruikte. In totaal 102 684 ouderen. De gemiddelde of mediane leeftijd varieerde van 72 tot 88 jaar aan de start van de studie. Follow-up duur varieerde van 1 tot 8 jaar.
  • Het effect van hoge anticholinerge belasting op verdere cognitieve achteruitgang was zeer heterogeen.
    • Studies bij personen met dementie:
      • Drie van de 9 studies bij personen met dementie vonden een verhoogd risico van cognitieve achteruitgang op lange termijn. Vijf van de 9 studies toonden geen verband. Eén studie toonde dat de cognitie significant verbeterde bij de personen met de hoogste “anticholinerge belasting” in de eerste 6 maanden na de diagnose van dementie, waarna de cognitie even snel achteruitging dan bij deze zonder of met lage “anticholinerge belasting” (3 jaar follow-up).
      • Twee van de 3 studies bij personen met milde dementie vonden een verband tussen anticholinerge belasting en verminderde cognitie op lange termijn.
      • Één van de 5 studies bij personen met matige tot ernstige dementie vond een verband tussen anticholinerge belasting en verminderde cognitie op lange termijn.
    • Studies bij personen met lichte cognitieve stoornis: er is 1 studie, deze toonde een verhoogd risico van progressie naar dementie bij deze met anticholinerge belasting ten opzichte van geen anticholinerge belasting.

• Wel is er in deze populatie een mogelijk verband tussen een hoge “anticholinerge belasting” en verhoogde mortaliteit (toename met mogelijk 15%).

  Zes van de 10 studies die dit onderzochten, vonden een verhoogde mortaliteit. Meta-analyse van 4 studies (n=48 663) toont een toename van de mortaliteit met ongeveer 15% bij de patiënten met een hoge “anticholinerge belasting” (ACB-schaal) ten opzichte van geen of “lage anticholinerge belasting” (ACB-schaal): HR = 1,15 (95%-BI van 1,03 tot 1,29).

• De graad van zekerheid van het bewijs is “laag” of “zeer laag”. Zie verder voor de belangrijkste beperkingen van de studies.

3. Kan deprescribing van anticholinergica de cognitie behouden of verbeteren bij oudere personen?

• Conclusie van de Cochrane review (2023)⁸: de evidentie laat niet toe om een antwoord te geven op de vraag of verminderen of stoppen (deprescribing) van anticholinerge medicatie de cognitie bij ouderen kan verbeteren of stabiliseren.

• De graad van zekerheid van de evidentie was “zeer laag”. Er waren slechts 3 studies. Het aantal patiënten in elke studie was klein, de populatie in de studies gemengd (met én zonder cognitieve stoornissen), de studieresultaten uiteenlopend, en in 1 studie werden zowel sedatieve als anticholinerge geneesmiddelen verminderd/gestopt.

Wat zijn de belangrijkste beperkingen in de studies naar anticholinerge belasting en cognitie?

• De graad van zekerheid van de evidentie werd in de Cochrane-reviews gescoord als “laag” of “zeer laag”. Het gaat om observationele studies, met de mogelijkheid van bias en niet-gecontroleerde confounding factors. Hun bewijskracht is veel lager dan die van RCT's. Twee belangrijke pijnpunten: de mogelijkheid van publicatiebias en van confounding by indication.

  • De mogelijkheid van publicatiebias wordt zeker in de Cochrane review bij cognitief gezonde ouderen geopperd. Van de 25 studies toonden 23 studies een verband. Maar het zou kunnen dat studies die geen verband toonden moeilijker gepubliceerd geraakten of niet ter publicatie werden ingediend.
  • Er is de mogelijkheid van "confounding by indication". Daarmee wordt bedoeld dat sommige anticholinerge geneesmiddelen (en dan met name TCA's en antipsychotica) misschien werden voorgeschreven omwille van prodromale symptomen van dementie (depressie, gedrags- en stemmingsstoornissen) die op dat moment niet werden gelinkt aan een beginnende dementie. De symptomen van dementie kunnen dan onterecht worden gelinkt aan het geneesmiddel.

• Ook weet men niet of er specifieke anticholinerge geneesmiddelen zijn die een hoger risico geven dan andere.

  • In vele studies werd niet gerapporteerd welke anticholinerge geneesmiddelen de patiënten namen. Alle studies over anticholinergica en risico van dementie en cognitieve achteruitgang beoordeelden de "anticholinerge belasting” van de patiënt met risicoschalen. De ACB-schaal werd meest frequent gebruikt. Maar er zijn er nog andere, en we weten dat er onderlinge verschillen bestaan in de geneesmiddelen die worden vermeld in die schalen en/of in de score die aan het geneesmiddel wordt toegekend.
  • In de Cochrane review over anticholinergica bij cognitief gezonde ouderen (2021) was het type geneesmiddel een risicofactor die in vijf studies werd onderzocht. Drie van de vijf studies vonden dat het type geneesmiddel het risico beïnvloedde: o.a. antidepressiva, antipsychotica, anti-Parkinsonmiddelen en urologische middelen verhoogden het risico van cognitieve achteruitgang, terwijl bv. antihistaminica het risico niet verhoogden. Twee van de vijf studies daarentegen vonden dat het risico van dementie bij de personen met de hoogste anticholinerge belasting onafhankelijk was van het type geneesmiddel.

Zijn er onttrekkingsverschijnselen te verwachten bij plots stoppen van anticholinergica?

• Bij plots stoppen van anticholinergica kunnen symptomen optreden die worden omschreven als het anticholinergic discontinuation syndrome (syn. cholinergic rebound): nausea, braken, diarree, tranenvloed, duizeligheid, angst, zweten, urinaire drang, slapeloosheid, tachycardie, orthostatische hypotensie. Het zijn typische “cholinerge” effecten.

• Deze onttrekkingsverschijnselen kunnen variëren in ernst, kunnen optreden binnen de dagen na stoppen en kunnen 6 tot 8 weken aanhouden.

• Meerdere bronnen raden aan om anticholinergica traag af te bouwen, maar het is onmogelijk om onderbouwde adviezen te geven voor de verschillende anticholinergica.^9-14 Een referentie¹⁰ geeft als algemeen advies om de dosis met 25 tot 50% te verminderen elke 1 tot 4 weken. Als algemene regel geldt: hoe langduriger de behandeling, hou langer de aanbevolen afbouwperiode. Voor de antidepressiva met anticholinerge eigenschappen kunnen we verwijzen naar het artikel over afbouw van antidepressiva in de Folia van januari 2024.

Wat zeggen de NHG- en NICE-richtlijnen “Dementie” over gebruik van anticholinergica?

• De auteurs van de NICE-aanbeveling Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NG97; 20 juni 2018) bevelen aan om:

  • de anticholinerge belasting tot een minimum te beperken, en indien mogelijk naar alternatieven te zoeken in volgende gevallen:

    • wanneer wordt beoordeeld of een persoon met vermoede dementie moet worden doorverwezen voor diagnosestelling,

    • tijdens medicatienazicht bij mensen met dementie.

• De auteurs van de NHG-standaard Dementie (M21, april 2020) bevelen aan om:

  • bij de anamnese te informeren of de cognitieve klachten zijn begonnen na het starten of wijzigen van geneesmiddelen met anticholinerge effecten;

  • bij symptomen van cognitieve achteruitgang de anticholinerge medicatie op proef te staken of over te schakelen op een alternatief.

Conclusie en adviezen voor de praktijk

De algemeen aanvaarde negatieve invloed van anticholinergica op het geheugen is niet zo goed gedocumenteerd en het is niet bewezen dat afbouwen en stoppen (deprescribing) gunstig is voor de cognitie. Een mogelijke associatie tussen langdurige hoge anticholinerge belasting en verminderde cognitie en dementie kan echter niet genegeerd worden en ondanks de talrijke onzekerheden kunnen volgende adviezen worden gegeven.^5-14

• De safety-first-approach (zo weinig mogelijk anticholinerge medicatie) is waarschijnlijk de beste optie.

• Gedeelde besluitvorming (shared decision making), met transparante en duidelijke communicatie van de voordelen en de potentiële nadelen bij de start van de anticholinerge medicatie is belangrijk.

• Regelmatig medicatienazicht bij ouderen die anticholinerge geneesmiddelen nemen, zeker wanneer er bezorgdheid is over de cognitieve functies, en regelmatige herevaluatie van hun risico-batenverhouding zijn aangewezen.

• Niet-noodzakelijke anticholinerge geneesmiddelen kunnen op proef worden gestaakt, bij voorkeur traag om onttrekkingsverschijnselen te vermijden.

Specifieke bronnen

1 Duran CE and Vander Stichele RH, Systematic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:1485–96 (DOI 10.1007/s00228-013-1499-3)
2 Brayfield A, Cadart C (eds), Martindale: The Complete Drug Reference. [online] London: Pharmaceutical Press. www.medicinescomplete.com (geraadpleegd op 15/10/2024
3 GheOP³S-tool, versie 2 > Tabel A
4 Anticholinergic-cognitive-burden-scale.pdf (ACB): https://corumpharmacy.com/wp-content/uploads/2020/08/Anticholinergic-cognitive-burden-scale.pdf en https://www.acbcalc.com/
5 Taylor-Rowan_M, Edwards_S, Noel-Storr_AH, McCleery_J, Myint_PK, Soiza_R, Stewart_C, Loke_YK, Quinn_TJ. Anticholinergic burden (prognostic factor) for prediction of dementia or cognitive decline in older adults with no known cognitive syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 5. Art. No.: CD013540. DOI:10.1002/14651858.CD013540.pub2.
6 Henry J Woodford, Jennifer M Stevenson. Editorial. Anticholinergic drugs and dementia: time for transparency in the face of uncertainty. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021;(9):ED000154 (https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.ED000154/full)
7 Taylor-Rowan_M, Kraia_O, Kolliopoulou_C, Noel-Storr_AH, Alharthi_AA., Cross_AJ, Stewart_C, Myint_PK, McCleery_J, Quinn_TJ. Anticholinergic burden for prediction of cognitive decline or neuropsychiatric symptoms in older adults with mild cognitive impairment or dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 8. Art. No.: CD015196. DOI: 10.1002/14651858.CD015196.pub2.
8 Taylor-Rowan M, Alharthi AA, Noel-Storr AH, Myint PK, Stewart C, McCleery J, Quinn TJ. Anticholinergic deprescribing interventions for reducing risk of cognitive decline or dementia in older adults with and without prior cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 12. Art. No.: CD015405. DOI: 10.1002/14651858.CD015405.pub2.
9 Bishara D. Managing drugs with anticholinergic activity. Drug and Therapeutics Bulletin 2023;61:135-9
10 Anticholinergic burden in older people. https://bpac.org.nz/2024/anticholinergic.aspx, march 2024
11 NPS Medecinewise. Anticholinergic burden: the unintended consequences for older people. For health professionals. (October 2022) + Focus on anticholinergic burden. (October 2021)
12 O/Donnell LK, Gnjidic D et al. Anticholinergic burden: considerations for older adults. Journal of Pharmacy Practice and Research 2017:47;67–77 (doi: 10.1002/jppr.1303)
13 Smith H en Fligelstone H. Reducing patient and planetary harms from high anticholinergic burden medication. BMJ 2024;384:e075708 (http://dx.doi.org/10.1136/bmj-2023-075708)
14 Hilmer SN en Gnjidic D. The anticholinergic burden: from research to practice. Aust Prescr 2022;45:118–20 (https://doi.org/10.18773/austprescr.2022.031)