Variabiliteit in de metabolisatie van geneesmiddelen door cytochroom P450Metabolisatie is een belangrijke eliminatieweg voor lipofiele geneesmiddelen. Biotransformatie van geneesmiddelen gebeurt vooral in de lever, maar ook b.v. in de intestinale mucosa en de longen. Een aantal geneesmiddelen ondergaan reeds vóór ze de systemische circulatie bereiken, gedeeltelijke of zelfs volledige biotransformatie in de lever en/of de darm; dit is het "eerste-passagemetabolisme". Oxidatie is vaak een belangrijke stap in de biotransformatie, en gebeurt door de mono-oxygenasen of "mixed-function" oxydasen. Cytochroom P450 is bij deze reacties het sleutelenzym. De term cytochroom P450 (CYP) dekt in feite een groot aantal iso-enzymen, welke op basis van gelijkenissen in aminozuursequentie worden onderverdeeld in families en subfamilies.
Bij de mens zijn meer dan 30 CYP iso-enzymen geïdentificeerd. Vooral CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 zijn belangrijk bij de biotransformatie van veel gebruikte geneesmiddelen bij de mens. Op het einde van dit artikel wordt een niet-exhaustieve lijst gegeven van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen, alsook van inhibitoren en induceerders van deze iso-enzymen. Er bestaat een belangrijke variabiliteit in de enzymactiviteit van het cytochroom P450, en deze kan verantwoordelijk zijn voor variabiliteit in farmacokinetische parameters en eventueel in therapeutisch antwoord. Genetische factoren en interacties met geneesmiddelen of andere stoffen (inhibitie of inductie) zijn twee belangrijke oorzaken van deze variabiliteit. Variabiliteit ten gevolge van genetische factorenVoor veel geneesmiddelen is de expressie van de enzymen die instaan voor de biotransformatie polygenetisch gecontroleerd. Dit betekent dus dat meerdere genen het metabolisme controleren. Dit leidt tot een continue of unimodale distributie van de eliminatiesnelheid, en is verantwoordelijk voor een deel van de niet te voorziene "spontane" interindividuele variabiliteit in biotransformatie. Voor sommige geneesmiddelen is de expressie van de enzymen die instaan voor de metabolisatie echter monogenetisch gecontroleerd. Dit betekent dus dat slechts één gen het metabolisme controleert. Op die manier wordt, naargelang de aan- of afwezigheid van het normale gen, een discontinue (b.v. bimodale) distributie van de eliminatiesnelheid bekomen. Voor deze geneesmiddelen zijn de interindividuele verschillen in farmacokinetische parameters, en eventueel in therapeutisch antwoord veel duidelijker te identificeren. Het fenomeen van monogenetische controle wordt "genetisch polymorfisme" genoemd, en heeft tot gevolg dat voor de betrokken geneesmiddelen in de populatie minstens twee "genotypes" worden gezien. Het "fenotype", de visuele expressie van het genotype, uit zich in dit geval in de snelheid van metabolisatie door het betreffende CYP, met mogelijke verschillen in plasma- en urineconcentratie. Men spreekt van "snelle metaboliseerders" ("extensive metabolizers" of EM' s) en "trage metaboliseerders" ("poor metabolizers" of PM' s). Genetisch polymorfisme voor het cytochroom P450 is tot op heden beschreven voor oxidatieve reacties gekatalyseerd door CYP2D6 en CYP2C19. Het CYP2D6 polymorfisme wordt ook het "debrisoquine/sparteïne polymorfisme"genoemd naar de twee substraten die kunnen worden gebruikt om dit polymorfisme te bestuderen; meer en meer wordt hiervoor gebruik gemaakt van dextromethorfan. Tussen de 5 en 10% van de blanke bevolking zijn trage metaboliseerders van geneesmiddelen die worden afgebroken door CYP2D6. Het CYP2C19 polymorfisme wordt ook het "mefenytoïne polymorfisme" genoemd, opnieuw omdat deze stof kan gebruikt worden om dit polymorfisme te bestuderen. Ongeveer 2 tot 5% van de blanke bevolking zijn trage metaboliseerders van geneesmiddelen die door CYP2C19 worden afgebroken. Bij een trage metaboliseerder kan toedienen van de gebruikelijke dosis leiden tot te hoge plasmaconcentraties van het geneesmiddel, dit door een vermindering van de eliminatie of van het eerste-passagemetabolisme. Anderzijds kan, wanneer het effect van een geneesmiddel veroorzaakt wordt door de metaboliet, bij een trage metaboliseerder de doeltreffendheid verminderd zijn. Dit laatste is b.v. aangetoond voor codeïne. Codeïne wordt normaal onder invloed van CYP2D6 omgezet tot morfine welke het analgetisch effect uitoefent. Bij trage metaboliseerders voor CYP2D6, bij wie het gen dat codeert voor CYP2D6 defect of afwezig is, gebeurt deze omzetting niet, met een verminderd analgetisch effect tot gevolg.
Variabiliteit ten gevolge van interactiesInhibitieWanneer twee geneesmiddelen die substraat zijn voor eenzelfde CYP iso-enzym, tegelijkertijd worden toegediend, kan competitie optreden. Dit kan leiden tot inhibitie van het metabolisme van één van de geneesmiddelen. Sommige geneesmiddelen zijn sterke inhibitoren van een bepaald iso-enzym (zie tabel). Zo inhiberen fluoxetine en paroxetine, twee selectieve serotonine-heropnameremmers, het CYP2D6, en remmen zij op die manier het metabolisme van neuroleptica en tricyclische antidepressiva; dit leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van deze stoffen, en verhoogd risico op bijwerkingen. Een ander voorbeeld is de interactie tussen terfenadine en stoffen zoals erythromycine, itraconazol en ketoconazol. Terfenadine wordt normaal gezien, na orale toediening, bij eerste passage door het CYP3A4 volledig omgezet tot een actieve metaboliet, welke in het organisme terechtkomt en verantwoordelijk is voor de antihistaminewerking. Erythromycine, itraconazol en ketoconazol inhiberen het CYP3A4, waardoor terfenadine na orale toediening wèl in het organisme terechtkomt en zo verlenging van het QT-interval kan veroorzaken met eventueel mogelijk fataal verlopende "torsades de pointes" tot gevolg [zie Folia april 1999 ]. Sommige geneesmiddelen inhiberen de activiteit van een bepaald CYP iso-enzym, zonder er zelf substraat van te zijn. Een voorbeeld is kinidine dat een potente inhibitor is van CYP2D6, maar zelf wordt afgebroken door CYP3A4. Inhibitie-interacties ter hoogte van CYP2D6 en CYP2C19 zijn afhankelijk van het fenotype: zij treden enkel op bij snelle metaboliseerders. Ook voedingsstoffen kunnen interageren met de afbraak van geneesmiddelen ter hoogte van de CYP iso-enzymen. Zo inhiberen bepaalde bestanddelen aanwezig in pompelmoessap het CYP3A4 waardoor de biologische beschikbaarheid van onder andere terfenadine, calciumantagonisten van de dihydropyridinegroep en ciclosporine toeneemt [zie Folia september 1997]. InductieSommige geneesmiddelen ("induceerders") kunnen selectief de synthese van één of meerdere iso-enzymen van het CYP vermeerderen (zie tabel). Niet alle CYP iso-enzymen zijn induceerbaar; zo zijn er b.v. van CYP2D6 geen induceerders bekend. Inductie kan de doeltreffendheid van een geneesmiddel in belangrijke mate verminderen. Een voorbeeld is de inductie door rifampicine van het metabolisme van de oestrogenen aanwezig in orale anticonceptiva, wat kan leiden tot pilfalen. Wat zijn de implicaties van deze variabiliteit?De belangrijke variabiliteit in de enzymactiviteit van het CYP kan een weerslag hebben op de farmacokinetische parameters en op de plasmaconcentraties van een geneesmiddel. Inderdaad kunnen ten gevolge van genetische factoren of interacties ter hoogte van het CYP, de plasmaconcentraties hoger of lager zijn. Of dit inderdaad zo is, hangt natuurlijk af van het feit of het betreffende iso-enzym belangrijk is in de metabolisatie van het geneesmiddel. Meerdere iso-enzymen kunnen immers betrokken zijn bij de biotransformatie van een geneesmiddel. Ook dient de inhibitor of induceerder potent te zijn om tot eventuele veranderingen in de farmacokinetische parameters te kunnen leiden. Of de eventuele wijzigingen in farmacokinetische parameters ook leiden tot farmacodynamische verschillen, en of er klinische consequenties zijn, hangt af van het concentratie-antwoord-effect van het geneesmiddel, b.v. of het geneesmiddel een nauwe therapeutisch-toxische marge heeft. De impact van het "genetisch polymorfisme" en van de inhibitie of inductie van het metabolisme van een geneesmiddel zal vooral belangrijk zijn wanneer het gaat om een geneesmiddel met een nauwe therapeutisch-toxische marge, zoals b.v. de anti-aritmica en neuroleptica. Naar
[De tabel is o.a. ook gebaseerd op de "Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions" (CPMP/EWP/560/95); dit document bevindt zich op de website van het European MedicinesControl Agency op volgend adres: "http://www.eudra.org/humandocs/humans/ewp.htm" en kan gelezen worden na openen van "acrobat reader".] Nota van de redactieHoewel het mogelijk is om bij een individu het fenotype of genotype te bepalen, wordt dit in de dagelijkse praktijk (nog?) niet gedaan. Anderzijds is voor vele interacties ter hoogte van het cytochroom P450 de klinische relevantie niet bekend. Het is dus moeilijk om individueel in te schatten wat de genetische variabiliteit en de interacties ter hoogte van het cytochroom P450 klinisch betekenen. Het is daarom aanbevolen geneesmiddelen waarvoor genetisch polyformisme is beschreven of die kunnen interageren ter hoogte van het cytochroom P450, met voorzichtigheid toe te dienen door b.v. te starten met lage doses, en op geleide van het therapeutisch antwoord en eventuele bijwerkingen de doses aan te passen. |