Drie grote studies bevestigen: geen plaats voor acetylsalicylzuur in primaire cardiovasculaire preventie

Het BCFI stelt reeds vele jaren dat er geen plaats is voor acetylsalicylzuur in de primaire cardiovasculaire preventie (zie Folia september 2012). De beperkte winst op cardiovasculaire morbiditeit (maar niet op mortaliteit), weegt niet op tegen de toename van het risico van majeure bloeding. Dit geldt ook voor diabetici (zie Folia september 2010). De Europese richtlijn over cardiovasculaire preventie (2016)1 komt op basis van dezelfde argumentatie tot hetzelfde besluit. De Amerikaanse richtlijnen (2016)2 maken een specifiekere inschatting van de baten en risico’s op basis van leeftijd, cardiovasculair risico en bloedingsrisico en zien voor bepaalde sterk geselecteerde patiëntengroepen nog een plaats voor acetylsalicylzuur in primaire preventie (aangeraden voor patiënten 50-59 jaar met een matig tot hoog cardiovasculair risico (10% of meer volgens ASCVD (zie glossarium onderaan)), in afwezigheid van verhoogd bloedingsrisico en met een levensverwachting van minstens 10 jaar; te overwegen op individuele basis bij patiënten van 60-69 jaar die aan dezelfde voorwaarden voldoen).
In het najaar van 2018 kwam dit onderwerp weer in de actualiteit: de resultaten van 3 grote langetermijnstudies3-5 over acetylsalicylzuur in primaire preventie bij verschillende patiëntengroepen werden gepubliceerd en even voordien hadden de resultaten van een meta-analyse6 een mogelijk verband tussen de dosis acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire preventie en het lichaamsgewicht gesuggereerd.

De ARRIVE-studie bij patiënten met matig cardiovasculair risico

De ARRIVE-studie3 is een dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij patiënten zonder gekend cardiovasculair lijden en met een matig cardiovasculair risico (14% gemiddeld 10-jaarsrisico op cardiovasculaire aandoeningen, berekend volgens Framingham (zie glossarium onderaan)). Na een gemiddelde follow up van 5 jaar, was er geen significant verschil tussen acetylsalicylzuur (100 mg/d) en placebo in de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt (cardiovasculaire mortaliteit, acuut myocardinfarct, onstabiele angor, CVA, TIA). De globale incidentie van ongewenste effecten verschilde niet significant tussen beide groepen, maar in de acetylsalicylzuurgroep was er wel een significant hogere incidentie van ongewenste effecten die door de onderzoekers aan de behandeling werden toegeschreven, met in het bijzonder een verdubbeling van de incidentie van gastro-intestinale bloedingen in de acetylsalicylzuurgroep ten opzichte van de placebogroep (NNH 196 over 5 jaar).

De ASCEND-studie bij patiënten met diabetes

De ASCEND-studie4 is een dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij patiënten ouder dan 40 jaar met diabetes type 1 of 2 zonder gekend cardiovasculair lijden. Na een gemiddelde follow-up van 7,4 jaar zag men een beperkt maar significant voordeel van acetylsalicylzuur (100 mg/d) ten opzichte van placebo: een vermindering van het aantal cardiovasculaire events met 12% (NNT 91 over 7,4 jaar). De mortaliteit werd niet beïnvloed. Anderzijds zag men significant meer majeure bloedingen in de acetylsalicylzuurgroep ten opzichte van de placebogroep (NNH 112 over 7,4 jaar). De auteurs concluderen dat de voordelen grotendeels worden uitgevlakt door het verhoogde bloedingsrisico.

De ASPREE-studie bij ouderen

De ASPREE-studie5 is een dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 70 plussers zonder voorafgaand cardiovasculair lijden, dementie of invaliderende aandoeningen. Na een gemiddelde follow-up van 4,7 jaar zag men geen verschil tussen acetylsalicylzuur (100 mg/d) en placebo op het samengestelde primaire eindpunt (mortaliteit, dementie en invaliderende aandoeningen). Ook de cardiovasculaire morbiditeit werd niet beïnvloed door de acetylsalicylzuurbehandeling.
Ietwat onverwacht (want in tegenstelling tot eerdere studies) werd in de acetylsalicylzuurgroep een significante verhoging van de mortaliteit vastgesteld met 14% in vergelijking met placebo. Dit lijkt in de eerste plaats veroorzaakt door een significante toename van de kankergerelateerde mortaliteit met 31% in de acetylsalicylzuurgroep ten opzichte van de placebogroep. De auteurs hebben hiervoor geen verklaring. In vroegere studies werden pas na een studieduur van minstens 5 jaar aanwijzingen gevonden voor een mogelijk gunstig effect van acetylsalicylzuur op de kankerincidentie. De studieduur in de ASPREE-studie is korter en de patiënten zijn duidelijk ouder dan in de vroegere studies. In een commentaar7 wordt de hypothese geformuleerd dat deze onverwachte bevindingen mogelijk verklaard kunnen worden door een beschermend effect van acetylsalicylzuur in het prille ontstaansproces van kankers (bij relatief jonge patiënten) en een eerder nadelig effect in het verdere verloop van het kankerproces (bij ouderen).
Ook in deze studie was de incidentie van majeure bloedingen significant hoger in de acetylsalicylzuurgroep dan in de placebogroep (NNH 100 over 4,7 jaar).

Verband tussen lichaamsgewicht en werkzaamheid van acetylsalicylzuur

In een meta-analyse6 op basis van individuele patiëntgegevens uit 10 grote, relatief oude studies met acetylsalicylzuur in primaire preventie, uitgevoerd vóór de publicatie van bovenstaande studies, observeert men een mogelijk verband tussen het lichaamsgewicht en de werkzaamheid van acetylsalicylzuur in primaire cardiovasculaire preventie. De auteurs voerden heel wat analyses uit en genereerden veel data, die niet eenduidig en zeer selectief gerapporteerd worden. Een lage dosis acetylsalicylzuur (≤ 100 mg/d) lijkt enkel bij personen met een lichaamsgewicht onder de 70 kg gepaard te gaan met een afname van de incidentie van cardiovasculaire events ten opzichte van placebo, en niet bij personen die 70 kg of meer wegen. Met hoge dosissen acetylsalicylzuur (≥ 325 mg/d) wordt een trend gezien naar betere werkzaamheid ten opzichte van placebo bij hoger lichaamsgewicht, hoewel uit de tabellen in de appendices blijkt dat in geen enkele gewichtsklasse een statistisch significant verschil gezien wordt tussen acetylsalicylzuur in hoge dosis en placebo in de incidentie van cardiovasculaire events.

Commentaar van het BCFI

De resultaten van deze 3 grote primaire preventiestudies bevestigen het standpunt van het BCFI dat acetylsalicylzuur geen plaats heeft in de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Toevoegen van de resultaten van deze 3 nieuwe studies aan deze van 10 oudere primaire preventiestudies met acetylsalicylzuur in een nieuwe meta-analyse, gepubliceerd in januari 2019, wijzigde de resultaten van voorgaande meta-analyses niet voor wat betreft de voor- en nadelen van acetylsalicylzuur in primaire cardiovasculaire preventie8.
De meeste commentatoren stellen dat deze bevindingen te verklaren zijn door een in de voorbije 2 decennia steeds verder doorgedreven beleid op vlak van cardiovasculaire preventie met meer aandacht voor niet-medicamenteuze maatregelen zoals rookstop, voedingsadvies en lichaamsbeweging en meer mogelijkheden op medicamenteus vlak (antihypertensiva, statines), waardoor de toevoeging van acetylsalicylzuur aan dit beleid nog weinig extra winst met zich meebrengt9,10.
Over het verband tussen lichaamsgewicht en de werkzaamheid van acetylsalicylzuur kan momenteel onmogelijk een uitspraak gedaan worden aangezien de resultaten van de meta-analyse van grotendeels oudere studies niet bevestigd worden in minstens 2 van deze 3 grote recente studies: in de ASPREE-studie werd geen verband tussen BMI en de werkzaamheid van acetylsalicylzuur vastgesteld en in de ASCEND-studie zag men eerder een trend in de omgekeerde richting (betere werkzaamheid van lage dosis acetylsalicylzuur bij patiënten met een gewicht ≥ 70 kg). Verder onderzoek is noodzakelijk om hier klaarheid in te scheppen. Een grote gerandomiseerde studie die, evenwel in secundaire preventie, een lage dosis acetylsalicylzuur (81 mg/d) vergelijkt met een hoge dosis (325 mg/d) is momenteel lopend. Merk op dat er geen studiegegevens zijn over de werkzaamheid van intermediaire dosissen acetylsalicylzuur (160 mg/d) in cardiovasculaire preventie.
Tot nader order blijft een dosis van 80-100 mg acetylsalicylzuur de aanbevolen dosis voor cardiovasculaire preventie.

Glossarium

Cardiovasculair risico: Men dient ermee rekening te houden dat er verschillende maatstaven worden gebruikt om het cardiovasculaire risico in te schatten. De bekomen percentages en risicocategorieën verschillen in functie van de gebruikte maatstaven en zijn niet onderling inwisselbaar.

Specifieke bronnen