Versnelde toegang tot innovatieve geneesmiddelen: ja, maar …

Inleiding

- Meer en meer wordt door patiënten en hun artsen (en ook door de farmaceutische industrie) gepleit voor een vroeger ter beschikking stellen van veelbelovende   geneesmiddelen die een antwoord zouden kunnen geven op een reële, tot nu toe niet afdoend beantwoorde nood (unmet medical need). Reeds in de tachtiger jaren vroegen activisten dat beloftevolle HIV-middelen onmiddellijk zouden ter beschikking worden gesteld, zonder het resultaat van de langdurige registratieprocedure af te wachten. Deze vraag wordt in de laatste jaren meer en meer gesteld voor geneesmiddelen voor behandeling van aandoeningen met een ernstig, dikwijls lethaal, verloop, vooral antikankermiddelen en weesgeneesmiddelen.
- Naar aanleiding van het thalidomide-drama werden de eisen voor het toekennen van de vergunning (“registratie”) van een geneesmiddel in de jaren ’60 duidelijk verstrengd. De fabrikant moet sindsdien uitgebreide studies bij het dier (o.a. over teratogeniteit en embryotoxiciteit) en klinische studies bij de mens voorleggen, met aantonen van een aanvaardbare risico-batenverhouding. Dit heeft ertoe geleid dat de ontwikkeling van een geneesmiddel, van concept tot het op de markt komen, vele jaren duurt.

In dit artikel wordt aandacht besteed aan volgende items.

• Hoe krijgt men toegang tot een geneesmiddel?

• Wie betaalt?

• Enkele commentaren.

Hoe krijgt men toegang tot een geneesmiddel?

- Algemeen geldt dat geneesmiddelen slechts op de markt komen, en dus beschikbaar zijn (maar niet noodzakelijk terugbetaalbaar), nadat een vergunning voor het in de handel brengen (“registratie”) is afgeleverd.
- Er zijn wel een aantal mogelijkheden om reeds voordat de vergunning is toegekend, toegang te hebben tot geneesmiddelen: deelname aan klinische studies en deelname aan programma’s voor “gebruik in schrijnende gevallen” en aan “medische noodprogramma’s”. Deze programma’s laten inderdaad toe een veelbelovend geneesmiddel zeer vroeg in de ontwikkelingsfase te gebruiken (zie website Belgisch Geneesmiddelenagentschap (FAGG))1.

- Er wordt overal ter wereld meer en meer aandacht besteed aan de mogelijkheid om versnelde toekenning van de vergunning te bevorderen. In dit verband komen de begrippen adaptive licensing en adaptive pathways naar voren4. Het idee achter deze begrippen is dat van bij het begin van de ontwikkeling van een geneesmiddel, de fabrikant in interactie treedt met andere partijen, zoals de geneesmiddelenagentschappen. Het recente PRIME (PRIority Medicines)-initiatief van Europa moet ook in dit verband gezien worden.5
- Sinds 2006 bestaat bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de “voorwaardelijke vergunning” (conditional marketing authorisation), een procedure die toelaat geneesmiddelen sneller te vergunnen.6 Deze vergunning geldt voor één jaar maar is jaarlijks hernieuwbaar. Deze procedure maakt het mogelijk een geneesmiddel op de markt toe te laten waarvoor de evidentie voor een aanvaardbare risico-batenverhouding onvoldoende is om een reguliere vergunning toe te staan. Het bedrijf wordt verondersteld na commercialisering verder evidentie te verwerven, niet alleen in verband met ongewenste effecten maar ook in verband met doeltreffendheid, die dan moet toelaten de definitieve vergunning toe te kennen.
- Daarnaast is er de Europese procedure van “vergunning onder uitzonderlijke omstandigheden” (marketing authorisation under exceptional circumstances).7 Daarbij gaat het om het toekennen van de vergunning wanneer men niet verwacht dat, in tegenstelling tot de “voorwaardelijke vergunning”, de aanvrager in staat zal zijn na de vergunning bijkomende evidentie te verzamelen, bijvoorbeeld omdat de betrokken aandoening zo zeldzaam is.

Wie betaalt?

Innovatieve geneesmiddelen, bv. antikankermiddelen en weesgeneesmiddelen, zijn zeer duur, volgens velen te duur.

• Voor klinische studies en voor de programma’s voor “gebruik in schrijnende gevallen” en de “medische noodprogramma’s” betaalt het verantwoordelijk bedrijf.

• Eens de vergunning van een geneesmiddel is toegekend, kan het bedrijf de terugbetaling door de ziekteverzekering (RIZIV) aanvragen. Daarnaast is er bij het RIZIV voor middelen die beantwoorden aan een reële nood, een procedure voor een vroege toegang: artikel 81 voorziet, indien voor een geneesmiddel de voorgelegde evidentie onvoldoende is voor een klassieke terugbetaling, een voorwaardelijke terugbetaling (zie website RIZIV en website KCE)8. Deze voorwaardelijke terugbetaling geldt voor een termijn van drie jaar gedurende dewelke het bedrijf bijkomende evidentie kan verwerven, die eventueel kan leiden tot een definitieve terugbetaling.

• Ook bestaat er bij het RIZIV een programma “onbeantwoorde noden” (unmet medical need) voor tijdelijke tegemoetkoming voor geneesmiddelen waarvoor bij het FAGG een programma voor “gebruik in schrijnende gevallen”, of een “medisch noodprogramma” is gestart.9

• Het Bijzonder SolidariteitsFonds (BSF) kan in beperkte gevallen bij een zeer ernstige aandoening  tussenkomen voor medische kosten waarvoor geen terugbetaling voorzien is (zie website KCE).10

Enkele commentaren

- De mogelijkheid om een innovatief, dikwijls levensreddend geneesmiddel te gebruiken alvorens het vergund is en/of terugbetaald is, en de mogelijkheid om het vergunningsproces te versnellen, beantwoorden aan een terechte wens van de patiënt en zijn arts, maar zeker ook van de industrie. Toch roept dit een aantal bedenkingen op, zoals besproken door een aantal onafhankelijke organisaties waaronder La Revue Prescrire en de International Society of Drug Bulletins, organisatie waarbij ook het BCFI is aangesloten (klik hier en hier).11,12
- Men kan zich afvragen of deze versnelde procedures zo onverdeeld gunstig zijn voor de patiënt. Ze leiden er zeker toe dat in sommige gevallen patiënten blootgesteld worden aan middelen die onvoldoende doeltreffend zijn en/of te veel ongewenste effecten hebben. Het is dan ook essentieel dat de evidentie die moet leiden tot de vergunning, sterk genoeg is: blootstellen van patiënten aan potentieel schadelijke stoffen kan enkel als er voldoende bewijs is voor een potentieel gunstig effect op de gezondheid. Vanzelfsprekend moet rekening gehouden worden met het feit dat het dikwijls gaat om een zeer ernstige, levensbedreigende aandoening.
- De ervaring heeft geleerd dat de voorwaarde om na het toekennen van de vergunning of de terugbetaling, verdere evidentie te verzamelen, in de praktijk slechts beperkt gerealiseerd wordt.13 Daarenboven levert postmarketing-surveillance, hoe nodig ook, in de meeste gevallen onvoldoend sterke evidentie: het gaat dikwijls om observationele gegevens, bijvoorbeeld gebaseerd op grote gegevensbestanden die niet werden opgesteld om te gebruiken voor dergelijk observationeel onderzoek. De informatie op die manier bekomen, kan wel een aanvulling betekenen bij gerandomiseerde gecontroleerde studies, maar kunnen deze niet vervangen.
- Het is ook moeilijker om patiënten (en hun artsen) nog te overtuigen van deelname aan gecontroleerde studies na het toekennen van de vergunning van het geneesmiddel. Het is ook niet gemakkelijk aan patiënten uit te leggen dat het geneesmiddel dat hen was voorgeschreven en waar zij vertrouwen in hadden, na analyse van latere gegevens niet meer een voldoende risico-batenverhouding vertoont, en niet meer kan afgeleverd of terugbetaald worden.
- Er zijn een aantal analyses verschenen over de waarde van de “voorwaardelijke vergunning”, die in de meerderheid antikankermiddelen betreft. Ter gelegenheid van 10 jaar ervaring met deze procedure concludeert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) dat dit een belangrijk instrument is om vroege toegang tot geneesmiddelen te bevorderen. 14 Anderzijds vinden analyses door derden dat de “voorwaardelijke vergunning” geen tijdswinst oplevert ten opzichte van de reguliere procedure, dat de zorgwinst beperkt is en dat de bedrijven deze versnelde procedure eerder zien als een “plan B” wanneer de reguliere vergunningsprocedure niet slaagt.15,16
- In 2017 verscheen in de British Medical Journal 17 een evaluatie van de vergunningen voor het op de markt brengen van antikankermiddelen, toegekend van 2009 tot 2013 door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (de vergunningen voor antikankermiddelen worden inderdaad op Europees niveau beslist). Het ging daarbij zowel om vergunningen via de reguliere procedure als om voorwaardelijke vergunningen. Deze evaluatie toont dat voor de meeste van deze antikankermiddelen, de vergunning toegekend werd zonder evidentie van een noemenswaardig effect op overleving of levenskwaliteit, maar vooral steunend op intermediaire gegevens zoals progressievrije overleving, tumormarkers en de evolutie van de grootte van de tumor. Het EMA repliceert18 dat het aantonen van verlenging van de levensduur zeer moeilijk is, en dat verbetering van de progressievrije overleving een valabel eindpunt is, gezien de verlengde overleving dikwijls gepaard gaat met uitstellen van optreden of verslechteren van de symptomen.

Algemene bronnen

Gedetailleerde informatie is terug te vinden op de websites van het Belgische Geneesmiddelenagentschap (FAGG, www.fagg.be), van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA, www.ema.europa.eu/ema/) en van het RIZIV (www.riziv.fgov.be).

Specifieke bronnen