Geneesmiddelen die uit de handel zijn genomen omwille van ongewenste effecten: enkele reflecties

Het komt voor dat een geneesmiddel op een bepaald ogenblik niet meer beschikbaar is. Dit kan meerdere oorzaken hebben. Soms gaat het om productieproblemen, en is de onbeschikbaarheid slechts tijdelijk. Soms neemt de firma het geneesmiddel uit de handel om commerciële redenen; denken we maar aan het verdwijnen meerdere jaren geleden van hydrochloorthiazide en trimethoprim als monopreparaten (ze kunnen wel nog magistraal worden voorgeschreven). In dit artikel wordt aandacht besteed aan geneesmiddelen die omwille van ongewenste effecten uit de handel genomen worden, dit op initiatief van de firma of na een beslissing van de gezondheidsinstanties. In de tabel op pagina 92 wordt een lijst gegeven van geneesmiddelen die sinds 2001 in België uit de handel zijn genomen omwille van ongewenste effecten.

Enkele reflecties

• Ongewenste effecten komen vaak pas na commercialisering aan het licht. Pas dan wordt het geneesmiddel op grote schaal en voor lange tijd gebruikt, buiten de goed gecontroleerde omstandigheden van de klinische studies uitgevoerd in voorbereiding van de registratie (bv. ook bij patiënten met onderliggend lijden en met risico van interacties, die waren uitgesloten voor de klinische studies vóór commercialisering).
• Een aantal geneesmiddelen werd reeds in de eerste jaren na commercialisering in België uit de handel genomen; voor lumiracoxib en rimonabant was dit zelfs binnen het jaar. Bijzondere aandacht voor het optreden van ongewenste effecten voor recent gecommercialiseerde geneesmiddelen is dan ook aangewezen; om deze reden worden in het Repertorium de geneesmiddelen met een nieuw actief bestanddeel gedurende de eerste drie jaren na commercialisering aangeduid met het symbool .
• Voor een aantal geneesmiddelen vermeld in de tabel waren er reeds signalen van ernstige ongewenste effecten bij de klinische studies uitgevoerd vóór commercialisering, of waren er reeds belangrijke contra-indicaties op het ogenblik van de commercialisering, bv. voor rimonabant (contra-indicatie bij patiënten met depressie), voor sibutramine (contraindicatie bij patiënten met cardiovasculair lijden), voor rosiglitazon (contra-indicatie bij patiënten met hartfalen).
• Voor sommige geneesmiddelen werden in de jaren vóór de terugtrekking reeds beperkingen opgelegd. Dit was het geval bv. voor cisapride (aflevering onderworpen aan bepaalde voorwaarden in 2003 en 2005, zie Folia februari 2003 en februari 2005 ), voor benzbromaron (beperking van de indicatie in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) tot tweedekeuzemiddel in 2002, zie Folia december 2002 ), voor buflomedil (terugtrekking van de hooggedoseerde vormen in 2007, zie Folia februari 2007 en augustus 2007 ) en voor rosiglitazon (toevoeging aan de SKP in 2008 van contra-indicatie bij patiënten met acuut coronair syndroom en waarschuwing i.v.m. gebruik bij patiënten met ischemisch hartlijden).
• Bij de beslissing tot terugtrekking is vanzelfsprekend de risico-batenverhouding belangrijk: bv. voor sibutramine en rimonabant is het beperkt klinisch voordeel, naast het vinden van ongewenste effecten, een belangrijk element geweest bij de beslissing tot terugtrekking.
• Voor meerdere van deze geneesmiddelen stelt men zich de vraag waarom het zo lang geduurd heeft vooraleer ze teruggetrokken werden.
• In de commentaren en editorialen in de medische tijdschriften die volgden op de terugtrekking van bijvoorbeeld rosiglitazon wordt opgeroepen tot verbetering van het registratie- en geneesmiddelenbewakingsbeleid.

P.S. Bij deze reflecties denkt men zeker aan het probleem van benfluorex. Benfluorex is een amfetaminederivaat verwant met (dex)fenfluramine, en werd in 2009 in Frankrijk uit de handel werd genomen omwille van pulmonale hypertensie (benfluorex was in Frankrijk beschikbaar o.a. onder de specialiteitsnaam Mediator®, maar was nooit gecommercialiseerd in België). Er waren nochtans aanhoudende signalen van het induceren van pulmonale hypertensie sinds eind jaren ’90.

Geneesmiddelen die sinds 2001 in België uit de handel zijn genomen omwille van ongewenste effecten

* De amfetaminederivaten fenfluramine (Fentrate®, Ponderal®) en dexfenfluramine (Isomeride®) werden in 1997 teruggetrokken van de markt omwille van risico van pulmonale hypertensie en hartkleplijden [zie Folia oktober 1997]

Enkele referenties

Anonymous. La Revue Prescrire , via website http://www.prescrire.org/fr/ (zoekterm: benfluorex). Een aantal documenten zijn vrij te raadplegen.

Anonymous. Website van het Franse Geneesmiddelenagentschap AFFSAPS: www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Points-d-information/Le-Mediator-R-chlorhydrate-de-benfluorex-Point-d-information/(language)/fre-FR ; informatie over de lijst van " 77 médicaments sous surveillance ", via www.afssaps.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-sous-surveillance-renforcee/(offset)/0

Frachon I.: "Mediator® 150 mg. Sous-titre censuré" (boek geschreven door de Franse pneumologe die de signalen van valvulopathie en pulmonale hypertensie met Mediator® verder heeft onderzocht en diens negatieve risico-batenverhouding heeft bepleit bij de gezondheidsinstanties. Informatie via La Revue Prescrire 2010; 30: 870

Cohen D.: Rosiglitazone. What went wrong. Br Med J 2010; 341: c4848(doi:10.1136/bmj.c4848)

Garattini S en Bertele V.: Rosiglitazone and the need for a new drug safety agency. Br Med J 2010; 341: c4848 (doi:10.1136/bmj.c5506)

Garattini S en Chalmers I.: Patients and the public deserve big changes in evaluation of drugs. Br Med J 2009; 338: b1025 (doi:10.1136/bmj.b1025)

Laurence J.: a nudge in the wrong direction. Br Med J 2010; 341: c7248 (doi:10.1136/bmj.c7248)

Montori VM en Shah ND.: What have we learnt from the rosiglitazone saga ? Br Med J 2010; 342: d1354 (doi:10.1136/bmj.d1354)

Moynihan R.: Rosiglitazone, marketing, and medical science. Br med J 2010; 340: c1848 (doi:10.1136/bmj.c1848)

Mullard A.: Mediator scandal rocks French medical community. The Lancet 2011; 377: 890-2 (doi:10.1016/S0140-6736(11)60862-3)

Wang AT, McCoy CP et al.: Association between industry affiliation and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic review. Br Med J 2010; 340: c1344 (doi:10.1136/bmj.c1344)

Woodcock J, Sharfstein JM et al.: Regulatory action on rosiglitazone by the U.S. Food and Drug Administration. N Engl J Med 2010; 363: 1489-91 (doi.:10.1056/NEJMp1010788)